無(wú)定型態(tài)茴拉西坦和奈非西坦及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】一種無(wú)定型態(tài)茴拉西坦和奈非西坦，其與相應(yīng)的晶態(tài)茴拉西坦和奈非西坦組成和結(jié)構(gòu)相同，在純度符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的前提下無(wú)定型態(tài)茴拉西坦和奈非西坦熔化時(shí)呈現(xiàn)寬熔距現(xiàn)象，具體表現(xiàn)在無(wú)定型態(tài)茴拉西坦和奈非西坦分別在120～122℃和150～152℃無(wú)相變吸熱峰。實(shí)驗(yàn)證明，無(wú)定型態(tài)比晶態(tài)的溶解度大。
【專(zhuān)利說(shuō)明】無(wú)定型態(tài)茴拉西坦和奈非西坦及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及無(wú)定型態(tài)茴拉西坦和奈非西坦的制備方法，屬于藥物晶體學(xué)領(lǐng)域。
技術(shù)背景
[0002]認(rèn)識(shí)衰退是伴隨年齡增長(zhǎng)、意外腦傷害等疾病的主要癥狀之一，目前還缺乏真正有效的治療手段。促智藥是一類(lèi)能促進(jìn)認(rèn)知能力，增強(qiáng)記憶力的新型中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。西坦類(lèi)促智藥是目前在臨床上廣泛用于治療認(rèn)知衰退的藥物。自從1967年發(fā)現(xiàn)吡拉西坦具有促智活性后，為得到療效更好、毒副作用更小的藥物，研究者們以吡拉西坦為母體結(jié)構(gòu)對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成了大量的吡拉西坦衍生物，奈非西坦和茴拉西坦分別是對(duì)吡拉西坦進(jìn)行乙酰胺側(cè)鏈修飾和非乙酰胺側(cè)鏈修飾得到的衍生物。其中，茴拉西坦已經(jīng)被批準(zhǔn)上市，奈非西坦已經(jīng)被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究。
[0003]目前臨床使用的茴拉西坦和奈非西坦都為晶態(tài)藥物,其在水中的溶解度小,藥品的生物利用度低。由于無(wú)定型態(tài)的物質(zhì)分子呈無(wú)序排列，因此處于熱力學(xué)的不穩(wěn)定狀態(tài)，單位表面自由能較大，在固體制劑崩解后形成的混懸液中，藥物粒子更易分散，可提高藥物的溶解度。因此，制備難溶性藥物的無(wú)定型狀態(tài)有望提高藥物的口服生物利用度，縮短起效時(shí)間。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供一種無(wú)定型態(tài)茴拉西坦和奈非西坦及其制備方法，以提高藥品的溶解度和生物利用度，克服晶態(tài)藥物的主要不足。
[0005]本發(fā)明實(shí)現(xiàn)過(guò)程如下:` 無(wú)定型態(tài)茴拉西坦和奈非西坦與相應(yīng)的晶態(tài)茴拉西坦和奈非西坦組成和結(jié)構(gòu)相同，在純度符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的前提下無(wú)定型態(tài)茴拉西坦和奈非西坦熔化時(shí)呈現(xiàn)寬熔距現(xiàn)象，具體表現(xiàn)在無(wú)定型態(tài)茴拉西坦和奈非西坦分別在120~122°C和150~152°C無(wú)相變吸熱峰。
[0006]上述無(wú)定型態(tài)茴拉西坦和奈非西坦的制備方法:取晶態(tài)的茴拉西坦或奈非西坦加熱使其全部熔化，然后自然冷卻至室溫得到相應(yīng)無(wú)形型茴拉西坦或奈非西坦。
[0007]上述無(wú)定型態(tài)茴拉西坦和奈非西坦的制備方法:將晶態(tài)的茴拉西坦或奈非西坦溶于乙醇，加熱揮發(fā)乙醇得到相應(yīng)的無(wú)定型態(tài)茴拉西坦或奈非西坦。
[0008]本發(fā)明以茴拉西坦、奈非西坦的晶型藥物為原料制得無(wú)定型態(tài)藥物，分別用紅外光譜和差示掃描量熱分析法表征了無(wú)定型態(tài)。將無(wú)定型態(tài)與原晶型藥物做了溶解度實(shí)驗(yàn)比較，結(jié)果顯示兩個(gè)藥物的無(wú)定型態(tài)均比晶態(tài)的溶解度大。
【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0009]圖1為晶型與無(wú)定型態(tài)茴拉西坦的紅外光譜圖；
圖2為晶型茴拉西坦DSC測(cè)量圖；
圖3為無(wú)定型態(tài)茴拉西坦DSC測(cè)量圖；圖4為晶型與無(wú)定型態(tài)奈非西坦的紅外光譜圖；
圖5為晶型奈非西坦DSC測(cè)量圖；
圖6為無(wú)定型態(tài)奈非西坦DSC測(cè)量圖；
圖7為紫外光譜法測(cè)得的晶型茴拉西坦與其無(wú)定型態(tài)物的溶解度對(duì)比；
圖8為高效液相色譜法測(cè)得的晶型奈非西坦與其無(wú)定型態(tài)物的溶解度對(duì)比。
【具體實(shí)施方式】
[0010]以下給出具體實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但并不限制其保護(hù)范圍。
[0011]實(shí)施例1茴拉西坦無(wú)定型態(tài)的制備和表征 1.制備:
1.1.熔融冷卻法:取茴拉西坦1.527g于表面皿上，加熱使其全部熔化，然后放置室溫得到茴拉西坦的無(wú)定型態(tài)物。
[0012]1.2.緩慢蒸發(fā)溶液法:取茴拉西坦1.007g在50ml燒杯中，然后用20ml乙醇將其溶解，加熱并同時(shí)攪拌至溶液蒸干得到茴拉西坦的無(wú)定型態(tài)物。
[0013]2.表征
【權(quán)利要求】
1.無(wú)定型態(tài)茴拉西坦和奈非西坦，其特征在于:無(wú)定型態(tài)茴拉西坦和奈非西坦與相應(yīng)的晶態(tài)茴拉西坦和奈非西坦組成和結(jié)構(gòu)相同，無(wú)定型態(tài)茴拉西坦和奈非西坦分別在120~122°C和150~152°C無(wú)相變吸熱峰。
2.權(quán)利要求1所述無(wú)定型態(tài)茴拉西坦和奈非西坦的制備方法，其特征在于:取晶態(tài)的茴拉西坦或奈非西坦加熱使其全部熔化，然后自然冷卻至室溫得到相應(yīng)無(wú)形型茴拉西坦或奈非西坦。
3.權(quán)利要求1所述無(wú)定型態(tài)茴拉西坦和奈非西坦的制備方法，其特征在于:將晶態(tài)的茴拉西坦或奈非西坦 溶于乙醇，加熱揮發(fā)乙醇得到相應(yīng)的無(wú)定型態(tài)茴拉西坦或奈非西坦。
【文檔編號(hào)】C07D207/27GK103819388SQ201410047086
【公開(kāi)日】2014年5月28日 申請(qǐng)日期:2014年2月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月11日
【發(fā)明者】尹琰, 魏青 申請(qǐng)人:西北大學(xué)