專利名稱：茴拉西坦注射劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及大腦功能改善藥物茴拉西坦注射劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
茴拉西坦(Aniracetam)，其化學(xué)名稱為1-(4-甲氧基苯酰基)-2-吡咯烷酮，分子式為C12H13NO3，分子量為219.24，分子結(jié)構(gòu)式為 茴拉西坦(Aniracetam)于一九七八年由瑞士Roche公司研制成功，先后在西歐、西班牙、南非等國申請了專利。一九八八年，該產(chǎn)品由日本Roche公司和富士公司共同在日本注冊上市。
茴拉西坦(Aniracetam)是一種新的腦功能改善藥物。據(jù)國外臨床報道，主要用于腦血管病后遺癥患者的精神與行為障礙以及老年性癡呆。中國科學(xué)院上海藥物研究所于一九九0年完成臨床前藥理研究。經(jīng)衛(wèi)生部藥政局批準，在上海醫(yī)科大學(xué)臨床藥理研究所進行二類新藥的I期臨床試驗，并由衛(wèi)生部臨床實驗基地——上醫(yī)大華山醫(yī)院、華東醫(yī)院和上海市精神衛(wèi)生中心，完成II期臨床實驗。臨床實驗中采用雙盲法，觀察茴拉西坦膠囊對中、老年記憶減退(健忘癥)、血管性癡呆和小兒智能低下的治療效果。
一九九三年二月經(jīng)衛(wèi)生部新藥審評委員會評審批準并獲得了新藥證書及試生產(chǎn)批準文號，無錫市第四制藥廠成為國內(nèi)首家生產(chǎn)茴拉西坦膠囊的廠家，一九九五年六月正式批轉(zhuǎn)為準字X-115號。目前，國內(nèi)已有茴拉西坦膠囊、片劑和顆粒劑等口服制劑生產(chǎn)，但尚未有茴拉西坦注射劑生產(chǎn)。
茴拉西坦是新一代γ-內(nèi)酰胺類腦功能改善藥，它是腦功能代謝的增強劑。它可以通過血腦屏障，選擇性作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)-海馬，海馬是短時間記憶信息轉(zhuǎn)變、儲存的主要部位，茴拉西坦對腦細胞代謝具有激活、保護和恢復(fù)神經(jīng)細胞作用。能增強學(xué)習(xí)能力和記憶功能，又能對腦功能損傷起保護作用。動物實驗證明，茴拉西坦對正常大鼠辨別學(xué)習(xí)的記憶再現(xiàn)過程有良好促進作用，能對抗缺氧引起的記憶減退。
動物實驗表明，14C-茴拉西坦50mg/kg給大鼠一次口服，20～30分鐘后可達血藥濃度峰值，消除半衰期為22分鐘。主要分布在胃、腸道、肝、腎、腦和血液中。很好地透過血腦屏障，腦內(nèi)代謝產(chǎn)物是5-羥基-2-吡咯脘酮和2-吡咯烷酮。本品的重要排泄途徑為腎臟，24小時后，77％～85％由尿中排出，4％從糞便中排出，尿中主要代謝產(chǎn)物為N-對甲氧基苯甲酰氨基丁酸和5-羥基-2-吡咯烷酮。
18名健康受試者，分單次口服(0.3g，0.6g，1.2g)和多次給藥共7天，未發(fā)現(xiàn)積蓄。單次給藥1小時原形藥物的血藥濃度到達最高峰，2小時后原形藥物很快消失。24小時后代謝產(chǎn)物大部分由尿中排出。
27名健康志愿者分別六個劑量組(300-2400mg)作耐受性試驗發(fā)現(xiàn)，口服劑量達2400mg/次時，半數(shù)受試者輕度胃腸道反應(yīng)(可逆性)，說明本品較為安全。
本品藥代動力學(xué)研究結(jié)果說明，口服較大劑量本品的血藥濃度較低，Cmax約為40μg/ml，消除半衰期很短，為12-40min，平均22min，服藥后4小時血藥濃度已難測出。(以上試驗和記錄由上海醫(yī)科大學(xué)臨床藥理研究所于1991年10月完成)目前，早老性癡呆癥發(fā)病率在65歲左右的老年人中約占10％，在85歲以上的老年人中約占47％，該病種已經(jīng)成為人類的第四號殺手。由于該病病程一般較長，約為3～20年，因此給社會、家庭和患者帶來沉重的負擔，給患者帶來極大的痛苦。
據(jù)有關(guān)資料介紹，我國60歲以上人口早在1998年已達到1.2億，并以年均3.2％的速度遞增，大大高于人口增長速度，二十一世紀中葉可達4億左右，將成為世界上老齡人口最多的國家。據(jù)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院1997年至2000年對社區(qū)老年人群進行的連續(xù)三年追蹤調(diào)查顯示，北京地區(qū)60歲以上人群中，患有癡呆癥的老人占5.1％，到80歲時患病率達15.9％，而90歲時約3個老人中就有1人患癡呆癥；上海的流行病學(xué)調(diào)查顯示，55歲、65歲以上癡呆的患病率分別為2.57％和4.6％；廣州城區(qū)75歲以上老年人癡呆患病率的調(diào)查中，患病率為7.49％。據(jù)保守估計，我國的老年期癡呆(主要包括老年性癡呆，其他還有血管性癡呆、混合性癡呆及由全身性疾病引發(fā)的老年人癡呆)病人有600萬左右。
二十世紀九十年代，該類藥物已成為暢銷藥物，1995年世界銷售額已達50億美元。近十年來，由于患者的不斷增多，老年癡呆癥治療藥物的市場銷售額也一直在穩(wěn)步增長，其中茴拉西坦占有著一定的市場份額。一九九三年二月，經(jīng)國家衛(wèi)生部批準無錫市第四制藥廠首家生產(chǎn)銷售茴拉西坦膠囊以來，目前，我國已經(jīng)上市的茴拉西坦膠囊、片劑和顆粒劑等口服制劑，現(xiàn)已在臨床上廣泛使用，并且取得了較好的社會效益和經(jīng)濟效益。作為一個安全且療效確切的腦功能改善藥，茴拉西坦膠囊和片劑已被列入了國家基本藥物目錄，該藥物正在臨床治療腦功能改善，中老年記憶衰退，腦血管病后的記憶減退方面，發(fā)揮著重要的作用。
但是，以茴拉西坦膠囊為代表的口服制劑在臨床使用中存在著一定的局限之處。由于臨床上這些病人認知能力普遍較差，其臨床順從性也就較差，許多中老年病人還存在著口服吞咽困難，時常造成藥物無法正常服用，這對疾病的治療產(chǎn)生了不利的影響。與此對應(yīng)的是，注射劑在臨床上由醫(yī)生主動使用，可以減少病人對用藥的干擾，保證藥物臨床順利使用，并且和口服制劑相比，注射劑能避開胃腸道的“首過效應(yīng)”，其生物利用度也能得到直接地保證，所以較長時間以來，許多臨床醫(yī)生早就呼吁開發(fā)茴拉西坦注射劑。但是，由于茴拉西坦原料藥在水中不溶，在無水乙醇中微溶，在氯仿中易溶，在丙酮或醋酸乙酯中溶解的性狀，其注射劑的開發(fā)有一定的技術(shù)難度，至今，尚未有茴拉西坦注射劑等其它劑型制劑上市。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供茴拉西坦注射劑及其制備方法，利用非水溶媒克服茴拉西坦原料藥水溶解性差的問題，制備得到符合注射劑規(guī)范和標準要求的茴拉西坦注射劑(包括茴拉西坦小容量注射劑和茴拉西坦大容量注射劑)，為臨床醫(yī)療上腦功能改善，中老年記憶衰退，腦血管病后記憶減退的治療，提供新型的注射劑劑型，以滿足臨床醫(yī)療的需要。
本發(fā)明的技術(shù)方案茴拉西坦注射劑，是以茴拉西坦為原料，丙二醇為溶劑溶解，輔以乙醇和注射用水混合溶劑；其處方為茴拉西坦含量5～100mg/ml，丙二醇∶乙醇∶注射用水的體積比為30～60∶10～30∶20～50；添加或不添加0.1％焦亞硫酸鈉或0.1％亞硫酸氫鈉；調(diào)PH至符合注射劑PH標準；按注射劑的規(guī)范和標準制成茴拉西坦注射劑。
茴拉西坦注射劑，包括茴拉西坦小容量注射劑和茴拉西坦大容量注射劑。
茴拉西坦小容量注射劑的規(guī)格為1～20ml∶5～100mg。茴拉西坦大容量注射劑∶加5％葡萄糖溶液或0.9％氯化鈉溶液稀釋、調(diào)節(jié)等滲、定容，制成50～500ml∶50～200mg。
茴拉西坦注射劑的制備方法，是按照處方比例，將相當于5～100mg/ml茴拉西坦原料藥，溶解于體積比為30％～60％的丙二醇中，在溫度15～99℃下使之完全溶解，在溶解過程中或溶解之后加入體積比為10％～30％的乙醇和體積比為20％～50％的注射用水，使其溶解并混合均勻；添加或不添加0.1％焦亞硫酸鈉或0.1％亞硫酸氫鈉；調(diào)PH至符合注射劑PH標準，定容到額定的體積，混合均勻，靜置一小時得到配制液。
將所得配制液，按重量與體積比加入0.001％～0.05％的針用活性炭混合半小時后，按注射劑的規(guī)范和標準制成茴拉西坦小容量注射劑。
或?qū)⑺门渲埔?，?％葡萄糖溶液或0.9％氯化鈉溶液稀釋、調(diào)節(jié)等滲、定容，按重量與體積比加入0.001％～0.05％的針用活性炭混合半小時后，按注射劑的規(guī)范和標準制成茴拉西坦大容量注射劑。
本發(fā)明的有益效果茴拉西坦注射劑是一種新創(chuàng)的藥物劑型，在臨床醫(yī)療上用于腦功能改善，中老年記憶衰退，腦血管病后的記憶減退的治療。茴拉西坦注射劑避免了口服制劑胃腸道的“首過效應(yīng)”，從而減少對胃腸道的副作用。與口服制劑較低的并且不穩(wěn)定的生物利用度相比，茴拉西坦注射劑能更加直接地保證藥物的血藥濃度。對于臨床上病人認知能力普遍較差和老年病人口服吞咽困難，茴拉西坦注射劑和其口服制劑相比，可以讓醫(yī)生掌握臨床用藥的主動性，提高病人用藥順從性，從而更好地保障藥物治療效果。
根據(jù)茴拉西坦注射劑的動物和臨床試驗結(jié)果表明(by Saletn B Grunberger J./UK)靜脈注射原藥后，茴拉西坦(AP)及其代謝物廣泛而迅速的代謝轉(zhuǎn)化；AP和其代謝物的血藥濃度曲線，實驗數(shù)據(jù)和推算曲線密合得非常好；靜脈注射后AP及其代謝物的血藥濃度——時間曲線結(jié)果和口服喂藥后的結(jié)果相似；口服喂藥后，AP的生物利用度較小(11.4和8.6％)；靜脈注射AP臨床試驗表明能緩解缺氧引起的大腦功能和心理反應(yīng)的衰退；脈率和血壓的評估沒有相關(guān)的臨床改變，也沒有副作用報告。
具體實施例方式
茴拉西坦小容量注射劑實施例實施例1處方茴拉西坦為4g，丙二醇100ml，乙醇40ml，配制體積200ml。茴拉西坦原料藥、丙二醇、乙醇等，所有原料、溶劑、附加劑應(yīng)符合注射用標準。
將4g茴拉西坦原料藥溶解于100ml丙二醇中，加熱到70～90攝氏度以促進溶解，在溶解過程中或溶解之后加入100ml預(yù)先用注射用水配制好的40％乙醇，并混合均勻，靜置一小時后即完成注射劑的配制。將配制好的液體，按重量與體積比加入0.001％～0.05％的針用活性炭混合半小時后，粗濾，精濾，灌裝成每支10ml規(guī)格(10ml∶200mg)或者灌裝成每支5ml規(guī)格(5ml∶100mg)或者灌裝成每支1ml規(guī)格(1ml∶20mg)，封口，滅菌檢漏，燈檢，印字，包裝，檢驗合格入庫，最后得到茴拉西坦小容量注射劑。以上過程必須符合注射劑的規(guī)范和標準。根據(jù)需要，茴拉西坦小容量注射劑的生產(chǎn)批量可以按照上述內(nèi)容按比例進行放大或縮小。
實施例2處方茴拉西坦為4g，丙二醇100ml，乙醇40ml，亞硫酸氫鈉0.2g，10％氫氧化鈉溶液適量調(diào)PH以符合注射劑要求，配制體積200ml。茴拉西坦原料藥、丙二醇、乙醇等，所有原料、溶劑、附加劑應(yīng)符合注射用標準。
將4g茴拉西坦原料藥溶解于100ml丙二醇中，加熱到70～90攝氏度以促進溶解，在溶解過程中或溶解之后加入100ml預(yù)先用注射用水配制好的40％乙醇，并混合均勻。加入0.2g亞硫酸氫鈉，以10％氫氧化鈉溶液調(diào)PH至符合標準，混合均勻，靜置一小時后即完成注射劑的配制。將配制好的液體，按重量與體積比0.001％～0.05％加入針用活性炭混合半小時后，粗濾，精濾，灌裝成每支10ml規(guī)格(10ml∶200mg)或者灌裝成每支5ml規(guī)格(5ml∶100mg)或者灌裝成每支1ml規(guī)格(1ml∶20mg)，封口，滅菌檢漏，燈檢，印字，包裝，檢驗合格入庫，最后得到茴拉西坦小容量注射劑。以上過程必須符合注射劑的規(guī)范和標準。根據(jù)需要，茴拉西坦小容量注射劑的生產(chǎn)批量可以按照上述內(nèi)容按比例進行放大或縮小。
實施例3處方茴拉西坦為4g，丙二醇100ml，乙醇40ml，配制體積200ml。茴拉西坦原料藥、丙二醇、乙醇等，所有原料、溶劑、附加劑應(yīng)符合注射用標準。
將4g茴拉西坦原料藥溶解于100ml丙二醇中，加熱到70～90攝氏度以促進溶解，在溶解過程中或溶解之后加入40ml乙醇，并混合均勻。加入注射用水定容至200ml體積，混合均勻，靜置一小時后即完成注射劑的配制。將配制好的液體，按重量與體積比0.001％～0.05％加入針用活性炭混合半小時后，粗濾，精濾，灌裝成每支10ml規(guī)格(10ml∶200mg)或者灌裝成每支5ml規(guī)格(5ml∶100mg)或者灌裝成每支1ml規(guī)格(1ml∶20mg)，封口，滅菌檢漏，燈檢，印字，包裝，檢驗合格入庫，最后得到茴拉西坦小容量注射劑。以上過程必須符合注射劑的規(guī)范和標準。根據(jù)需要，茴拉西坦小容量注射劑的生產(chǎn)批量可以按照上述內(nèi)容按比例進行放大或縮小。
實施例4處方茴拉西坦為4g，丙二醇100ml，乙醇40ml，焦亞硫酸鈉0.2g，10％氫氧化鈉溶液適量調(diào)PH以符合注射劑要求，配制體積200ml。茴拉西坦原料藥、丙二醇、乙醇等，所有原料、溶劑、附加劑應(yīng)符合注射用標準。
將4g茴拉西坦原料藥溶解于100ml丙二醇中，加熱到70～90攝氏度以促進溶解，在溶解過程中或溶解之后加入40ml乙醇，并混合均勻。加入注射用水，加入0.2g焦亞硫酸鈉，以10％氫氧化鈉溶液調(diào)PH至符合標準，并用注射用水定容至200ml體積，混合均勻，靜置一小時后即完成注射劑的配制。之后將配制好的液體，按重量與體積比0.001％～0.05％加入針用活性炭混合半小時后，粗濾，精濾，灌裝成每支10ml規(guī)格(10ml∶200mg)或者灌裝成每支5ml規(guī)格(5ml∶100mg)或者灌裝成每支1ml規(guī)格(1ml∶20mg)，封口，滅菌檢漏，燈檢，印字，包裝，檢驗合格入庫，最后得到茴拉西坦小容量注射劑。以上過程必須符合注射劑的規(guī)范和標準。根據(jù)需要，茴拉西坦小容量注射劑的生產(chǎn)批量可以按照上述內(nèi)容按比例進行放大或縮小。
實施例5處方中茴拉西坦改為20g，配制液濃度為100mg/ml，灌裝成每支2ml規(guī)格(2ml∶200mg)或者灌裝成每支1ml規(guī)格(1ml∶100mg)，其余條件同實施例1。
實施例6處方中茴拉西坦改為1g，配制液濃度為5mg/ml，灌裝成每支20ml規(guī)格(20ml∶100mg)或者灌裝成每支10ml規(guī)格(10ml∶50mg)，其余條件同實施例1。
實施例7處方中茴拉西坦改為20g，配制液濃度為100mg/ml，灌裝成每支2ml規(guī)格(2ml∶200mg)或者灌裝成每支1ml規(guī)格(1ml∶100mg)，其余條件同實施例4。
實施例8處方中茴拉西坦改為1g，配制液濃度為5mg/ml，灌裝成每支20ml規(guī)格(20ml∶100mg)或者灌裝成每支10ml規(guī)格(10ml∶50mg)，其余條件同實施例4。
茴拉西坦大容量注射劑實施例實施例9處方茴拉西坦為4g，丙二醇100ml，乙醇40ml，配制體積200ml。茴拉西坦原料藥、丙二醇、乙醇等，所有原料、溶劑、附加劑應(yīng)符合注射用標準。
將4g茴拉西坦原料藥溶解于100ml丙二醇中，加熱到70～90攝氏度以促進溶解，在溶解過程中或溶解之后加入100ml預(yù)先用注射用水配制好的40％乙醇，并混合均勻，靜置一小時后即完成注射劑的配制。將配制好的液體，加入5％葡萄糖溶液或0.9％氯化鈉溶液稀釋、調(diào)節(jié)等滲、定容，稀釋20倍、10倍、25倍或50倍。按重量與體積比加入0.001％～0.05％的針用活性炭混合半小時后，粗濾，精濾，灌裝成規(guī)格為50ml∶50mg或100ml∶100mg、50ml∶100mg或100ml∶200mg、250ml∶200mg或500ml∶200mg的大容量注射液，封口，滅菌檢漏，燈檢，貼簽，包裝，檢驗合格入庫，最后得到茴拉西坦大容量注射劑。以上過程必須符合大容量注射劑的規(guī)范和標準。根據(jù)需要，茴拉西坦大容量注射劑的生產(chǎn)批量可以按照上述內(nèi)容按比例進行放大或縮小。
實施例10處方茴拉西坦為4g，丙二醇100ml，乙醇40ml，亞硫酸氫鈉0.2g，10％氫氧化鈉溶液適量調(diào)PH以符合注射劑要求，配制體積200ml。茴拉西坦原料藥、丙二醇、乙醇等，所有原料、溶劑、附加劑應(yīng)符合注射用標準。
將4g茴拉西坦原料藥溶解于100ml丙二醇中，加熱到70～90攝氏度以促進溶解，在溶解過程中或溶解之后加入100ml預(yù)先用注射用水配制好的40％乙醇，并混合均勻。加入0.2g亞硫酸氫鈉，以10％氫氧化鈉溶液調(diào)PH至符合標準，混合均勻，靜置一小時后即完成注射劑的配制。將配制好的液體，加入5％葡萄糖溶液或0.9％氯化鈉溶液稀釋、調(diào)節(jié)等滲、定容，稀釋20倍、10倍、25倍或50倍。按重量與體積比加入0.001％～0.05％的針用活性炭混合半小時后，粗濾，精濾，灌裝成規(guī)格為50ml∶50mg或100ml∶100mg、50ml∶100mg或100ml∶200mg、250ml∶200mg或500ml∶200mg的大容量注射液，封口，滅菌檢漏，燈檢，貼簽，包裝，檢驗合格入庫，最后得到茴拉西坦大容量注射劑。以上過程必須符合大容量注射劑的規(guī)范和標準。根據(jù)需要，茴拉西坦大容量注射劑的生產(chǎn)批量可以按照上述內(nèi)容按比例進行放大或縮小。
實施例11處方茴拉西坦為4g，丙二醇100ml，乙醇40ml，配制體積200ml。茴拉西坦原料藥、丙二醇、乙醇等，所有原料、溶劑、附加劑應(yīng)符合注射用標準。
將4g茴拉西坦原料藥溶解于100ml丙二醇中，加熱到70～90攝氏度以促進溶解，在溶解過程中或溶解之后加入40ml乙醇，并混合均勻。加入注射用水定容至200ml體積，混合均勻，靜置一小時后即完成注射劑的配制。將配制好的液體，加入5％葡萄糖溶液或0.9％氯化鈉溶液稀釋、調(diào)節(jié)等滲、定容，稀釋20倍、10倍、25倍或50倍。按重量與體積比加入0.001％～0.05％的針用活性炭混合半小時后，粗濾，精濾，灌裝成規(guī)格為50ml∶50mg或100ml∶100mg、50ml∶100mg或100ml∶200mg、250ml∶200mg或500ml∶200mg的大容量注射液，封口，滅菌檢漏，燈檢，貼簽，包裝，檢驗合格入庫，最后得到茴拉西坦大容量注射劑。以上過程必須符合大容量注射劑的規(guī)范和標準。根據(jù)需要，茴拉西坦大容量注射劑的生產(chǎn)批量可以按照上述內(nèi)容按比例進行放大或縮小。
實施例12處方茴拉西坦為4g，丙二醇100ml，乙醇40ml，焦亞硫酸鈉0.2g，10％氫氧化鈉溶液適量調(diào)PH以符合注射劑要求，配制體積200ml。茴拉西坦原料藥、丙二醇、乙醇等，所有原料、溶劑、附加劑應(yīng)符合注射用標準。
將4g茴拉西坦原料藥溶解于100ml丙二醇中，加熱到70～90攝氏度以促進溶解，在溶解過程中或溶解之后加入40ml乙醇，并混合均勻。加入注射用水，加入0.2g焦亞硫酸鈉，以10％氫氧化鈉溶液調(diào)PH至符合標準，并用注射用水定容至200ml體積，混合均勻，靜置一小時后即完成注射劑的配制。將配制好的液體，加入5％葡萄糖溶液或0.9％氯化鈉溶液稀釋、調(diào)節(jié)等滲、定容，稀釋20倍、10倍、25倍或50倍。按重量與體積比加入0.001％～0.05％的針用活性炭混合半小時后，粗濾，精濾，灌裝成規(guī)格為50ml∶50mg或100ml∶100mg、50ml∶100mg或100ml∶200mg、250ml∶200mg或500ml∶200mg的大容量注射液，封口，滅菌檢漏，燈檢，貼簽，包裝，檢驗合格入庫，最后得到茴拉西坦大容量注射劑。以上過程必須符合大容量注射劑的規(guī)范和標準。根據(jù)需要，茴拉西坦大容量注射劑的生產(chǎn)批量可以按照上述內(nèi)容按比例進行放大或縮小。
實施例13處方中茴拉西坦改為20g，灌裝成規(guī)格為100ml∶100mg，其余條件同實施例9。
實施例14處方中茴拉西坦改為1g，灌裝成規(guī)格為100ml∶50mg，其余條件同實施例9。
實施例15處方中茴拉西坦改為20g，灌裝成規(guī)格為100ml∶100mg，其余條件同實施例12。
實施例16處方中茴拉西坦改為1g，灌裝成規(guī)格為100ml∶50mg，其余條件同實施例12。
實施例17注射用茴拉西坦原料藥的制備方法將茴拉西坦粗品，完全溶解在溫度不超過75℃的乙醇中并形成接近飽和的溶液，按重量體積比加入1％～10％的針用活性炭混合，一小時后過濾，將濾液冷卻結(jié)晶，將結(jié)晶干燥，粉碎混勻，包裝，入庫。以上制備過程應(yīng)符合注射用原料藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求，產(chǎn)品檢驗符合注射用原料藥質(zhì)量標準。
權(quán)利要求
1.一種茴拉西坦注射劑，其特征是茴拉西坦以丙二醇為溶劑溶解，輔以乙醇和注射用水混合溶劑；其處方為茴拉西坦含量5～100mg/ml，以丙二醇、乙醇和注射用水組成混合溶劑，丙二醇∶乙醇∶注射用水的體積比為30～60∶10～30∶20～50；添加或不添加0.1％焦亞硫酸鈉或0.1％亞硫酸氫鈉；調(diào)PH至符合注射劑PH標準；按注射劑的規(guī)范和標準制成茴拉西坦注射劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的茴拉西坦注射劑，其特征是茴拉西坦注射劑為茴拉西坦小容量注射劑1～20ml∶5～100mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的茴拉西坦注射劑，其特征是茴拉西坦注射劑為茴拉西坦大容量注射劑，加5％葡萄糖溶液或0.9％氯化鈉溶液稀釋、調(diào)節(jié)等滲、定容，制成50ml～500ml∶50～200mg。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述茴拉西坦注射劑的制備方法，其特征是按照處方比例，將相當于5～100mg/ml茴拉西坦原料藥，溶解于體積比為30％～60％的丙二醇中，在溫度15～99℃下使之完全溶解，在溶解過程中或溶解之后加入體積比為10％～30％的乙醇和體積比為20％～50％的注射用水，使其溶解并混合均勻；添加或不添加0.1％焦亞硫酸鈉或0.1％亞硫酸氫鈉；調(diào)PH至符合注射劑PH標準，定容到額定的體積，混合均勻，靜置一小時得到配制液；將所得配制液，按重量與體積比加入0.001％～0.05％的針用活性炭混合半小時后，按注射劑的規(guī)范和標準制成茴拉西坦小容量注射劑；或?qū)⑺门渲埔?，?％葡萄糖溶液或0.9％氯化鈉溶液稀釋、調(diào)節(jié)等滲、定容，按重量與體積比加入0.001％～0.05％的針用活性炭混合半小時后，按注射劑的規(guī)范和標準制成茴拉西坦大容量注射劑。
全文摘要
茴拉西坦注射劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明以茴拉西坦為主要成分，以丙二醇為溶劑溶解，輔以乙醇和注射用水混合溶劑，或再輔以抗氧劑，pH調(diào)節(jié)劑，按符合注射劑生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范和標準的要求，制成茴拉西坦注射劑，所稱的茴拉西坦注射劑包括其小容量注射劑和大容量注射劑，在臨床上通過靜脈給藥。本發(fā)明是茴拉西坦藥物的新劑型并提供了其制備方法。茴拉西坦注射劑可減少對胃腸道的副作用，與口服制劑相比較其生物利用度較高，能更加直接地保證藥物的血藥濃度，并且能避開了病人認知能力普遍較差和老年病人口服吞咽的困難，讓醫(yī)生掌握臨床用藥的主動性，提高病人用藥順從性，因而更好地保障藥物治療效果。
文檔編號A61K9/08GK1723893SQ20051004095
公開日2006年1月25日 申請日期2005年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月6日
發(fā)明者朱嘉暉, 馬奇明 申請人:無錫長源生物制藥技術(shù)有限公司