氟苯尼考噁唑啉中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及氟苯尼考噁唑啉中間體的制備方法，屬于藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】。如式（Ⅰ）所示的氟苯尼考噁唑啉中間體的制備方法，是以D-對甲砜基苯絲氨酸乙酯為原料，在有機(jī)堿的醇質(zhì)子溶液中，一次性加入還原劑還原生成ADS（氨基二醇砜)，HPLC控制反應(yīng)終點(diǎn)，還原反應(yīng)結(jié)束后濃縮溶劑，加入甘油破壞過量的還原劑，酸調(diào)節(jié)pH至6-7，滴加二氯乙腈，升溫至50℃進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，HPLC控制反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)結(jié)束后滴加乙醇水溶液，離心，洗滌，干燥，得到如式（Ⅰ）所示的氟苯尼考羥基噁唑林中間體；，式（Ⅰ）。該方法可將還原劑一次性加入，同時，在制備過程中氫氣釋放的速度極其緩慢，安全性大大增強(qiáng)。
【專利說明】氟苯尼考噁唑啉中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及氟苯尼考噁唑啉中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]氟苯尼考是一種獸用的廣譜抗生素，一般在制備氟苯尼考的制備過程中為了保護(hù)其中的一個羥基，要先制得氟苯尼考噁唑啉中間體。先靈公司專利CN1233244A提供了制備氟苯尼考噁唑啉中間體的制備方法:以D-對甲砜基苯絲氨酸乙酯為原料，在醇質(zhì)子溶劑如甲醇、乙醇、乙二醇、丙三醇及其混合物中，緩慢加入還原劑如似8!14、0&出!14)2、1?!14、1^!14等還原生成ADS (氨基二醇砜),HPLC控制反應(yīng)終點(diǎn),還原反應(yīng)結(jié)束后加入甘油破壞過量的還原劑，濃縮醇溶劑，用酸調(diào)節(jié)PH至6-7，滴加二氯乙腈，升溫至50°C，保溫反應(yīng)，HPLC控制反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后滴加乙醇水溶液，離心，洗滌，干燥，得氟苯尼考噁唑林中間體。該方法在還原反應(yīng)過程中產(chǎn)生氫氣的速度非?？欤€原劑無法一次性投入，不僅浪費(fèi)時間，而且在生產(chǎn)過程中極不安全，容易發(fā)生沖料及爆炸事故。因此，如何克服現(xiàn)有技術(shù)的不足是目前藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】亟需解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種氟苯尼考噁唑啉中間體的制備方法，該方法可將還原劑一次性加入，同時，在制備過程中氫氣釋放的速度極其緩慢，安全性大大增強(qiáng)。
[0004]本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下:
如式(I )所示的氟苯尼考噁唑啉中間體的制備方法其特征在于首先將有機(jī)堿溶解于醇質(zhì)子溶劑中得到有機(jī)堿的醇質(zhì)子溶液，接著以D-對甲砜基苯絲氨酸乙酯為原料，在有機(jī)堿的醇質(zhì)子溶液中，一次性加入還原劑進(jìn)行還原反應(yīng),生成ADS，還原反應(yīng)溫度為45~50°C，還原反應(yīng)結(jié)束后濃縮溶劑，加入甘油破壞過量的還原劑，酸調(diào)節(jié)PH至6-7，滴加二氯乙腈，升溫至45飛5°C進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，HPLC控制反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)結(jié)束后滴加乙醇水溶液，離心，洗滌，干燥，得到如式(I )所示的氟苯尼考羥基噁唑林中間體；
【權(quán)利要求】
1.如式(I)所示的氟苯尼考噁唑啉中間體的制備方法其特征在于首先將有機(jī)堿溶解于醇質(zhì)子溶劑中得到有機(jī)堿的醇質(zhì)子溶液，接著以D-對甲砜基苯絲氨酸乙酯為原料，在有機(jī)堿的醇質(zhì)子溶液中，一次性加入還原劑，進(jìn)行還原反應(yīng)，生成ADS,還原反應(yīng)溫度為45^500C，還原反應(yīng)結(jié)束后濃縮溶劑，加入甘油破壞過量的還原劑，酸調(diào)節(jié)pH至6-7，滴加二氯乙腈，升溫至45飛5°C進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束經(jīng)后處理得到如式(I )所示的氟苯尼考羥基噁唑林中間體；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟苯尼考噁唑啉中間體的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)堿為甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鉀。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟苯尼考噁唑啉中間體的制備方法，其特征在于所述的醇質(zhì)子溶劑為甲醇、乙醇、乙二醇和丙三醇中一種或幾種的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟苯尼考噁唑啉中間體的制備方法，其特征在于所述的還原劑為硼氫化鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟苯尼考噁唑啉中間體的制備方法，其特征在于所述的酸為冰醋酸。
【文檔編號】C07D263/14GK103694188SQ201310728842
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2013年12月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月26日
【發(fā)明者】王希林, 王旭, 蔣成華 申請人:江蘇恒盛藥業(yè)有限公司