一種氯吡格雷異構(gòu)體(+)-(r-)-氯吡格雷鹽酸鹽的合成方法
【專利摘要】一種氯吡格雷異構(gòu)體(+)-(R-)-氯吡格雷鹽酸鹽的合成方法，包括：1、向混旋氯吡格雷游離堿基加入(S+)-樟腦-10-磺酸和丙酮，反應(yīng)后過濾，飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值，乙酸乙酯萃取，濃縮后得油狀物。2、向油狀物中加入D-二對(duì)甲苯甲酰酒石酸和異丙醇，反應(yīng)后過濾。烘干后得粗品。3、向粗品加入異丙醇，加熱溶解。過濾。將濾餅用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值，經(jīng)乙酸乙酯萃取，再通入氯化氫氣體，析晶，過濾、烘干，得白色固態(tài)氯吡格雷異構(gòu)體(+)-(R-)-氯吡格雷鹽酸鹽。本發(fā)明的積極效果是得到了純度較高的氯吡格雷異構(gòu)體。將其作為已知雜質(zhì)用于氯吡格雷的質(zhì)量準(zhǔn)確分析。本發(fā)明條件溫和，合成步驟簡(jiǎn)單，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，實(shí)驗(yàn)操作簡(jiǎn)單，制備樣品純度較高。
【專利說明】一種氯吡格雷異構(gòu)體(+) - (R-)-氯吡格雷鹽酸鹽的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及抗血凝藥物氯吡格雷的異構(gòu)體雜質(zhì)(R-)-氯吡格雷鹽酸鹽的合成方法。
【背景技術(shù)】:
[0002]氯吡格雷是一種抗血凝藥物，其結(jié)構(gòu)式為:
【權(quán)利要求】
1.一種氯吡格雷異構(gòu)體——(+)-(R-)_氯吡格雷鹽酸鹽的合成方法，包括以下步驟:(I)向混旋氯吡格雷游離堿基加入(S+)-樟腦-10-磺酸和丙酮，20~60°C條件下反應(yīng)5~18h，降溫至O~20°C攪拌3小時(shí)，過濾，將濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH7.0~·7.2，經(jīng)乙酸乙酯或甲酸乙酯萃取，濃縮后得油狀物，其中，(S+)-樟腦-10-磺酸和丙酮的加入量分別為混旋氯吡格雷游離堿基質(zhì)量的0.5~10，2~12 ; (2 )向步驟(1)得到的油狀物中加入D- 二對(duì)甲苯甲酰酒石酸和異丙醇，20~800C條件下反應(yīng)2~10h，降溫至O~20°C攪拌3小時(shí)，過濾。烘干后得粗品，其中，D- 二對(duì)甲苯甲酰酒石酸加入量為與步驟I中所用的混旋氯吡格雷游離堿基質(zhì)量比為0.2~1，異丙醇的加入量為混旋氯吡格雷游離堿基質(zhì)量體積比為I~10 ; (3)向步驟2所得固體加入異丙醇，加熱溶解。再降溫至O~10°C析晶3~10h，過濾。將濾餅用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)PH值7.0~7.2，經(jīng)乙酸乙酯或甲酸乙酯萃取，再通入氯化氫氣體，在O~10°C析晶3-1Oh，過濾烘干得白色固態(tài)氯吡格雷異構(gòu)體——(+)-(R-)_氯吡格雷鹽酸鹽，其中，異丙醇的加入量分別為步驟2所的固體質(zhì)量體積比的I~9。
【文檔編號(hào)】C07D495/04GK103709173SQ201310721828
【公開日】2014年4月9日 申請(qǐng)日期:2013年12月24日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月24日
【發(fā)明者】林子琦, 閻君, 曹翠, 高陸, 白冰, 王化錄, 劉學(xué)峰 申請(qǐng)人:吉林修正藥業(yè)新藥開發(fā)有限公司