一種金霉素硫酸氫鹽的生產(chǎn)方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種金霉素硫酸氫鹽的生產(chǎn)方法，其在金霉素堿、乙醇懸浮液中，滴加配置好的硫酸/乙醇混合液使金霉素堿溶解，過濾后再用乙醇養(yǎng)晶、過濾，再經(jīng)乙醇洗滌、過濾，最后真空干燥得到金霉素硫酸氫鹽；本發(fā)明制備方法簡化了操作程序、縮短了生產(chǎn)周期、使用單一溶媒便于溶媒的回收套用，并且降低了生產(chǎn)成本、提高了安全生產(chǎn)性、收率和產(chǎn)品質量。本發(fā)明制得的金霉素硫酸氫鹽收率高，效價高，溶媒殘留低，穩(wěn)定性好。
【專利說明】一種金霉素硫酸氫鹽的生產(chǎn)方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種金霉素硫酸氫鹽的生產(chǎn)方法。
【背景技術】
[0002]金霉素為金色鏈霉菌(Streptomyces aureofaciens)生物合成的活性成分,為四環(huán)素類抗生素。鹽酸金霉素為金霉素的鹽酸鹽，作為人用藥物主要用于治療結膜炎和沙眼，作為獸用藥現(xiàn)主要用于治療牲畜的傷寒、白痢等疾病，也可作為牲畜促生長劑。近年來隨著畜牧業(yè)的進一步發(fā)展，鹽酸金霉素的市場需求量不斷擴大。
[0003]與鹽酸金霉素相比，金霉素硫酸氫鹽(Chlortetracycline Bisulfate)的水溶性非常好，因而具有更高的藥用價值。金霉素硫酸氫鹽的水混合液非常澄清，不含有堵塞飲用水設備狹小孔隙和皮下注射器等的小顆粒，金霉素硫酸氫鹽特別適用于給家禽和其他動物注射和口服給藥。
[0004]由Boehringer Ingelheim公司生產(chǎn)的金霉素(金霉素硫酸氫鹽)沙爾麥特(磺胺二甲嘧啶硫酸氫鹽)可溶性粉末，它易溶于水并且可口，即使動物食欲減退時，也能令其服用含該藥品的飲用水。金霉素沙爾麥特可溶性粉末可用于預防和治療豬細菌性腸炎、在動物有萎縮性鼻炎時亦有助于維持其體重的增加、有助于頸部膿腫發(fā)生率的降低。服藥期間，不能使用其它四環(huán)素或磺胺類藥物。宰殺供人類食用前15天，應停止給藥。
[0005]關于金霉素硫酸氫鹽的制備方法，國內(nèi)沒有文獻報道，國外報道亦較少。專利CA877949 ((PROCESS FOR PREPARING CHLORTETRACYCLINE BI SULFATE))和專利 GB1223962((IMPROVEMENTS IN OR RELATING TO CRYSTALLINE CHLORTETRACYCLINE BISULFATE》公開了一種金霉素硫酸氫鹽的制備工藝，按照下述步驟進行:加入金霉素堿、四氫呋喃，向該懸浮液加入硫酸/四氫呋 喃混合液，將清液倒入另一容器中或過濾去除少量不溶物，然后養(yǎng)晶、過濾、洗滌、干燥得金霉素硫酸氫鹽；為了提高收率母液中再加入異丙醇結晶或結晶時加入異丙醇。一方面四氫呋喃屬低閃點易燃液體，會生成有爆炸性的過氧化物，給安全生產(chǎn)帶來巨大隱患，不利于工業(yè)放大生產(chǎn)；另外母液中含有兩種溶媒導致溶媒回收成本增加，從而增加制造成本，降低產(chǎn)品的競爭力。
[0006]專利US2871265 ((PROCESS FOR PREPARING CHLORTETRACYCLINE SULFATE》公開了一種金霉素硫酸鹽的制備工藝，按照下述步驟進行:加入金霉素堿、2-乙氧基乙醇，向該懸浮液加入硫酸/2-乙氧基乙醇混合液，過濾去除少量不溶物，然后加入正丁醇或甲醇析晶、養(yǎng)晶、過濾、洗滌、干燥得金霉素硫酸鹽。采用2-乙氧基乙醇溶解，加入正丁醇或甲醇析晶的溶析結晶方法，一方面母液中含有兩種溶媒導致溶媒回收成本增加，從而增加制造成本，降低產(chǎn)品的競爭力；另一方面由于醇會與金霉素硫酸氫鹽相結合生成金霉素硫酸氫鹽溶劑化物，產(chǎn)品中會含2-乙氧基乙醇((18%)和正丁醇((15%)或甲醇((7%)的溶媒殘留，影響產(chǎn)品質量。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0007]為了克服上述現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明提供了一種以單一溶媒乙醇獲得金霉素硫酸氫鹽的生產(chǎn)方法。
[0008]本發(fā)明為達到上述技術目的所采用的技術方案是:一種金霉素硫酸氫鹽的生產(chǎn)方法，所述的生產(chǎn)方法包括如下步驟:
[0009]步驟01:溶解、過濾:在溶解罐中加入重量比為0.8~1.6:1的乙醇A、金霉素堿，并常溫下滴加重量百分數(shù)為20%的硫酸/乙醇B混合液，滴加完畢，控制溫度20~30°C攪拌30min，然后過濾；其中所述硫酸/乙醇混合液中乙醇B與硫酸的重量比為0.2~0.4:1 ；
[0010]步驟02:結晶:過濾完畢，收集濾液于結晶罐，控制溫度35~45°C再滴加乙醇C，乙醇C滴加完畢，保溫3小時，緩慢降溫至10~15°C保溫2小時；其中所述乙醇C與步驟02中加入的金霉素堿的重量比為1.6~2.4:1 ;
[0011]步驟03:過濾:過濾得到濾餅，用乙醇D洗滌濾餅，再過濾得濕粉；
[0012]步驟04:干燥:將濕粉真空干燥，控制溫度40~50°C，真空度-0.07~-0.1OMpa,干燥至干燥失重< 2.0%，得金霉素硫酸氫鹽干粉。
[0013]所述步驟03中的乙醇D與金霉素堿的重量比為3.2~4.8:1。
[0014]本發(fā)明的有益效果表現(xiàn)在:
[0015]I)溶媒殘留低:美國藥典中規(guī)定正丁醇的含量≤15.0%，而采用乙醇作溶媒，乙醇含量只有5~6% ;乙醇和正丁醇同屬III類溶媒，且乙醇毒性低于正丁醇。
[0016]2)成本低:整個工藝過程使用單一溶媒乙醇,便于溶媒的回收、套用，且乙醇價廉易得，可有效地節(jié)約成本。
[0017]3)收率高:從金霉素堿到金霉素硫酸氫鹽一次結晶重量收率的可達110%以上；硫酸金霉素結晶母液中所含的金霉素堿易于回收，可進一步提高收率。
[0018]4)操作簡捷:正丁醇為溶媒時,析晶前反應液過濾時易析晶常需加熱,過濾速度慢且影響收率；而以乙醇為溶媒時，反應液非常澄清，過濾時不易析晶、常溫操作即可、過濾速度也較快。
[0019]5)產(chǎn)品顆粒均勻，易于過濾、洗滌。
[0020]6)產(chǎn)品易于干燥:采用正丁醇結晶時，干燥失重很難合格，提高溫度干燥后產(chǎn)品又會變紅導致鑒別和折干效價項不合格而得不到合格產(chǎn)品；而采用乙醇為溶媒后，產(chǎn)品易于烘干。
[0021]本發(fā)明的制備方法簡化了操作程序、縮短了生產(chǎn)周期、使用單一溶媒便于溶媒的回收套用，并且降低了生產(chǎn)成本、提高了安全生產(chǎn)性、收率和產(chǎn)品質量。本發(fā)明制得的金霉素硫酸氫鹽收率高，效價高，溶媒殘留低，穩(wěn)定性好。
【具體實施方式】
[0022]為詳細說明本發(fā)明的技術內(nèi)容、構造特征、所實現(xiàn)目的及效果，以下結合實施方式詳予說明。
[0023]實施例1
[0024]在配制罐中加入乙醇8kg,控制溫度40°C以下滴加硫酸2kg,滴畢，攪拌IOmin,于常溫下保存?zhèn)溆?；在溶解罐中加入乙?kg、金霉素堿10kg，常溫下滴加硫酸/乙醇混合液，滴加完畢，控制溫度20°C攪拌30min，然后過濾；過濾完畢，收集濾液于結晶罐，控制溫度35°C再滴加乙醇16kg，乙醇滴加完畢，保溫3小時，緩慢降溫至10°C保溫2小時；過濾得到濾餅，用乙醇32kg洗滌濾餅，再過濾得濕粉；濕粉真空干燥，控制溫度40°C、真空度-0.07~-0.1OMpa干燥至干燥失重≤2.0%，得得金霉素硫酸氫鹽11.5kg,重量收率為115%。產(chǎn)品質量符合美國藥典標準；在25±2°〇、冊75±5%儲存6個月后，產(chǎn)品質量符合美國藥典標準。
[0025]實施例2 [0026]在配制罐中加入乙醇12kg,控制溫度40°C以下滴加硫酸3kg,滴畢,攪拌15min,于常溫下保存?zhèn)溆茫辉谌芙夤拗屑尤胍掖?5kg、金霉素堿10kg，常溫下滴加硫酸/乙醇混合液，滴加完畢，控制溫度25°C攪拌30min，然后過濾；過濾完畢，收集濾液于結晶罐，控制溫度40°C再滴加乙醇20kg，乙醇滴加完畢，保溫3小時，緩慢降溫至12°C保溫2小時；過濾得到濾餅，用乙醇40kg洗滌濾餅，再過濾得濕粉；濕粉真空干燥，控制溫度45°C、真空度-0.07~-0.1OMpa干燥至干燥失重≤2.0%，得金霉素硫酸氫鹽11.2kg，重量收率為112%。產(chǎn)品質量符合美國藥典標準；在25±2°〇、冊75±5%儲存6個月后，產(chǎn)品質量符合美國藥典標準。
[0027]實施例3
[0028]在配制罐中加入乙醇16kg,控制溫度40°C以下滴加硫酸4kg,滴畢,攪拌20min,于常溫下保存?zhèn)溆茫辉谌芙夤拗屑尤胍掖?6kg、金霉素堿10kg，常溫下滴加硫酸/乙醇混合液，滴加完畢，控制溫度30°C攪拌30min，然后過濾；過濾完畢，收集濾液于結晶罐，控制溫度45°C再滴加乙醇24kg，乙醇滴加完畢，保溫3小時，緩慢降溫至15°C保溫2小時；過濾得到濾餅，用乙醇48kg洗滌濾餅，再過濾得濕粉；濕粉真空干燥，控制溫度50°C、真空度-0.07~-0.1OMpa干燥至干燥失重≤2.0%,，得金霉素硫酸氫鹽11.1kg,重量收率為111%。產(chǎn)品質量符合美國藥典標準；在25 ± 2 °C、RH75 土 5%儲存6個月后，產(chǎn)品質量符合美國藥典標準。
[0029]其檢測結果如下表:
[0030]表1實施例1~實施例3檢測結果
【權利要求】
1.一種金霉素硫酸氫鹽的生產(chǎn)方法，其特征在于:其包括如下步驟: 步驟Ol:溶解、過濾:在溶解罐中加入重量比為0.8"?.6:1的乙醇Α、金霉素堿,并常溫下滴加重量百分數(shù)為20%的硫酸/乙醇B混合液，滴加完畢，控制溫度2(T30°C攪拌30min，然后過濾；其中所述硫酸/乙醇B混合液中硫酸與金霉素堿的重量比為0.2^0.4:1 ； 步驟02:結晶:過濾完畢，收集濾液于結晶罐，控制溫度35~45°C再滴加乙醇C，乙醇C滴加完畢，保溫3小時，緩慢降溫至1(T15°C保溫2小時；其中所述乙醇C與步驟02中加入的金霉素堿的重量比為1.6^2.4:1 ； 步驟03:過濾:過濾得到濾餅，用乙醇D洗滌濾餅，再過濾得濕粉； 步驟04:干燥:將濕粉真空干燥，控制溫度4(T50°C，真空度-0.07^-0.lOMpa，干燥至干燥失重< 2.0%，得金霉素硫酸氫鹽干粉。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種金霉素硫酸氫鹽的生產(chǎn)方法，其特征在于:所述步驟03中的乙醇D與金霉素堿 的重量比為3.2~4.8:1。
【文檔編號】C07C237/26GK103739514SQ201310716748
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2013年12月24日 優(yōu)先權日:2013年12月24日
【發(fā)明者】張發(fā)香 申請人:福建省?？顾帢I(yè)股份有限公司