蒽醌多吡啶配體及其雙核釕配合物的制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一類新的蒽醌多吡啶配體及其制備方法，所述蒽醌多吡啶配體合成方法簡(jiǎn)單，可進(jìn)一步用于制備一類雙核釕配合物。所得蒽醌多吡啶雙核釕配合物的通式為[(bpy)2Ru(X-biipad)Ru(bpy)2](ClO4)4，其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，水溶性好，并且通過(guò)細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)及細(xì)胞侵襲實(shí)驗(yàn)可以看出其具有能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞發(fā)生遷移和細(xì)胞侵襲的作用，可應(yīng)用于制備新型的抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的抗腫瘤藥物。
【專利說(shuō)明】蒽醌多吡啶配體及其雙核釕配合物的制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于抗腫瘤藥物領(lǐng)域，具體涉及一類新的蒽醌多吡啶配體及其雙核釕配合物的制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】 [0002]癌癥嚴(yán)重威脅著人類生命與健康。根據(jù)WHO的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2010年全球約有700萬(wàn)人死于癌癥。隨著世界范圍內(nèi)人口老齡化的加劇，環(huán)境污染的加重，每年死于癌癥的人數(shù)仍在繼續(xù)增加，預(yù)計(jì)2015年將有900萬(wàn)人死于癌癥(Tang Ti, J Cancer Res ClinOncol, 2004, 130 (4): 187-196.)。據(jù)臨床統(tǒng)計(jì)，大部分的腫瘤患者就診時(shí)實(shí)際上已發(fā)生轉(zhuǎn)移。侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的基本生物學(xué)特征，是防治腫瘤的重要環(huán)節(jié)，是腫瘤患者預(yù)后不良的主要因素。侵襲是指腫瘤細(xì)胞從原發(fā)腫瘤部位向鄰近組織侵犯和占位，從而破壞了鄰近宿主正常組織，即腫瘤組織向空間擴(kuò)張并隨時(shí)間推移而呈現(xiàn)進(jìn)行性改變。轉(zhuǎn)移則是指腫瘤細(xì)胞由原發(fā)瘤部位分離，進(jìn)而侵入淋巴管、血管或體腔，部分瘤細(xì)胞被淋巴流、血流帶到另一遠(yuǎn)離部位或器官，在遠(yuǎn)端繼續(xù)存活和繁殖生長(zhǎng)，形成與原發(fā)瘤同樣類型的繼發(fā)瘤的過(guò)程。腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是腫瘤危害人體的重要環(huán)節(jié)，腫瘤侵襲是轉(zhuǎn)移的前奏，轉(zhuǎn)移是侵襲的結(jié)果，侵襲貫穿轉(zhuǎn)移的全過(guò)程，并非有侵襲就必然發(fā)生轉(zhuǎn)移，然而腫瘤轉(zhuǎn)移必定有侵襲(Campbell PJ， Nature, 2010，467 (7319): 1109-1113.)。腫瘤轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)步驟主要包括:(I)腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中形成新生血管(血管生成，angiogenesis) ；(2)腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)瘤；(3)浸潤(rùn)并穿過(guò)包繞腫瘤上皮細(xì)胞的基底膜(basement membrane, BM)和細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix, ECM),再穿過(guò)包繞腫瘤內(nèi)部血管或淋巴管的基質(zhì)膜；(4)內(nèi)滲至血管或淋巴管，沿血道或淋巴管播散至遠(yuǎn)處解剖學(xué)部位；(5)腫瘤細(xì)胞與轉(zhuǎn)移靶組織中的血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附；(6)腫瘤細(xì)胞穿過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞層進(jìn)入靶組織或靶器官內(nèi)部；(7)在靶部位形成繼發(fā)腫瘤(Brooks SA, Acta Histochem, 2010, 112 (I): 3-25.)。
[0003]目前廣泛應(yīng)用于臨床的金屬配合物抗癌藥物主要是順鉬、卡鉬、奧沙利鉬等鉬類配合物，但是鉬類配合物有嚴(yán)重的毒性反應(yīng)和耐藥性，使其臨床應(yīng)用受到限制(HartingerCG, Chem Biodivers, 2008, 5:2140-2155.)。這些問(wèn)題促使世界各國(guó)都加大了對(duì)其它金屬抗癌藥物的研究力度，并取得重要進(jìn)展，其中釕配合物被認(rèn)為是最有前途的候選藥物，這是因?yàn)獒懪浜衔锉憩F(xiàn)出如下特性:與順鉬無(wú)交叉耐藥且對(duì)健康組織顯示較少毒性；釕的6配位構(gòu)型使得其能夠與各種配體分子隨意組合而具有結(jié)構(gòu)多樣性；具有良好的光化學(xué)性質(zhì)，在研究腫瘤機(jī)制的時(shí)候容易進(jìn)行監(jiān)測(cè)(A.Bergamo and G.Sava.Dalton Trans,2007，13: 1267-1272.)。在研的釕配合物候選藥物當(dāng)中，NAM1-A在多種動(dòng)物的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示能夠顯著抑制肺癌轉(zhuǎn)移并且未觀察到有明顯的毒副作用。NAM1- A在1999年進(jìn)入I期臨床研究，2003年進(jìn)入II期臨床研究(Emmanuel S.Antonarakis.CancerChemotherPharmacol，2010, 66:1 _ 9.)。所以以釕配合物為基礎(chǔ)的新型抗腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移的金屬藥物成為近年來(lái)的研發(fā)熱點(diǎn)。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于公開一類蒽醌多吡啶配體。
[0005]本發(fā)明的第二個(gè)目的在于公開蒽醌多吡啶配體的制備方法。
[0006]本發(fā)明的第三個(gè)目的在于公開一類雙核釕配合物。
[0007]本發(fā)明的第四個(gè)目的在于公開雙核釕配合物的制備方法。
[0008]本發(fā)明的第五個(gè)目的在于公開雙核釕配合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0009]本發(fā)明的上述目的通過(guò)如下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn):
一類蒽醌多吡啶配體，所述蒽醌多吡啶配體的結(jié)構(gòu)式如下所示:
【權(quán)利要求】
1.一類蒽醌多吡啶配體，其特征在于，所述蒽醌多吡啶配體的結(jié)構(gòu)式如下所示:
2.權(quán)利要求1所述蒽醌多吡啶配體的制備方法，其特征在于，由蒽醌單體化合物，1，10-菲啰啉-5，6-二胺，多聚磷酸反應(yīng)制得；所述蒽醌單體化合物為蒽醌-1，4-二甲酸、1，5- 二氰基蒽醌、蒽醌_2，6- 二甲酸或蒽醌-2，7- 二甲酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述蒽醌多吡啶配體的制備方法，其特征在于，具體步驟為:取蒽醌單體化合物，I, 10-菲啰啉-5，6- 二胺,多聚磷酸在IS氣保護(hù)條件下,加熱回流反應(yīng)；反應(yīng)混合物冷卻到室溫后加氨水中和，產(chǎn)生沉淀，過(guò)濾、干燥得所述蒽醌多吡啶配體。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述蒽醌多吡啶配體的制備方法，其特征在于，所述加熱回流反應(yīng)的條件為在19(T230°C下回流8-24小時(shí)。
5.一類蒽醌雙核釕多吡啶配合物，其特征在于，所述蒽醌雙核釕多吡啶配合物的結(jié)構(gòu)式如下所示:
6.權(quán)利要求5所述蒽醌雙核釕多吡啶配合物的制備方法，其特征在于，由cis-[Ru(bpy)2C12].2H20與權(quán)利要求1所述的蒽醌多吡唳配體反應(yīng)制得。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述蒽醌雙核釕多吡啶配合物的制備方法，其特征在于，具體步驟為:取cis-[RU(bpy)2Cl2].2Η20與權(quán)利要求1所述蒽醌多吡啶配體，于乙二醇反應(yīng)，氬氣保護(hù)，加熱回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，加入飽和NaClO4水溶液，析出紅色固體。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述蒽醌雙核釕多吡啶配合物的制備方法，其特征在于，析出紅色固體后進(jìn)一步抽濾干燥得到粗產(chǎn)品，再經(jīng)過(guò)氧化鋁柱色譜分離提純，用甲苯/乙腈混合溶液洗脫，洗脫液真空旋干，得到蒽醌釕多吡啶配合物；所述回流反應(yīng)為6-8小時(shí)，所述的混合溶液為體積比1:2的甲苯、乙腈混合液。
9.權(quán)利要求5所述蒽醌雙核釕多吡啶配合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述蒽醌雙核釕多吡啶配合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述抗腫瘤為抑制腫瘤細(xì)`胞遷移或侵襲。
【文檔編號(hào)】C07F15/00GK103554140SQ201310515976
【公開日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2013年10月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月28日
【發(fā)明者】巢暉, 王金全, 寇軍鋒, 張平玉, 計(jì)亮年 申請(qǐng)人:中山大學(xué)