一種多鹵代吡嗪甲酰胺衍生物及其鹽類、制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明屬藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種多鹵代吡嗪甲酰胺衍生物I，為了解決現(xiàn)有吡嗪甲酰胺抗結(jié)核分枝桿菌的活性有限，隨著結(jié)核分枝桿菌抗藥性菌種出現(xiàn)，其抗結(jié)核分枝桿菌的作用將進一步下降的問題，本發(fā)明提供了一種多鹵代吡嗪甲酰胺衍生物I，實驗證明鹵代吡嗪甲酰胺衍生物I具有良好的抗結(jié)核分枝桿菌性能，為了便于本領(lǐng)域技術(shù)人員實施本發(fā)明，本發(fā)明還提供了多鹵代吡嗪甲酰胺衍生物I及其鹽類的制備方法及其在抗結(jié)核分枝桿菌及多藥抗性結(jié)核桿菌方面的藥物用途。
【專利說明】—種多鹵代吡嗪甲酰胺衍生物及其鹽類、制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種多鹵代吡嗪甲酰胺衍生物I，其化學結(jié)構(gòu)式如下。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)多鹵代吡嗪甲酰胺衍生物I具有良好的抗結(jié)核分枝桿菌及多藥抗性結(jié)核桿菌的作用，為此，本發(fā)明也涉及了一種多鹵代吡嗪甲酰胺衍生物I的制備方法及多鹵代吡嗪甲酰胺衍生物I在藥學上的應用，以便本領(lǐng)域技術(shù)人員順利的實施本發(fā)明。
[0002]
【權(quán)利要求】
1.一種多鹵代吡嗪甲酰胺衍生物I，多鹵代吡嗪甲酰胺衍生物IV的堿式鹽以及多鹵代吡嗪甲酰胺衍生物II1、IV及II的無機酸鹽或有機酸鹽； R1 為 F、Cl、Br、I 中的一種； R2為H、基團a、基團b中的一種； 基團a中R3為H、F或CF3中的一種； 基團b中R4為H或F，R5為H、F或OCH3中的一種，R6為CH2CH3或HC< , 所述多鹵代吡嗪甲酰胺衍生物II1、IV及II的無機酸鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、偏磷酸鹽、硝酸鹽及磺酸；多鹵代吡嗪甲酰胺衍生物II1、IV及II的有機酸鹽包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、乙醇酸鹽、羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、琥珀酸鹽、對甲苯磺酸鹽及酒石酸鹽；所述多鹵代吡嗪甲酰胺衍生物IV的堿式鹽包括多鹵代吡嗪甲酰胺衍生物IV的銨鹽、堿金屬鹽以及堿土金屬鹽。
2.一種制備多鹵代吡嗪甲酰胺衍生物I的方法，包括: ①、多鹵代吡嗪甲酰胺II的制備步驟； ②、多鹵代吡嗪甲酰胺I1、甲醛與二級胺c或二級胺d經(jīng)曼尼希反應制備多鹵代吡嗪甲酰胺衍生物I的步驟；
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種制備多鹵代吡嗪甲酰胺衍生物I的方法，其特征在于正丁基鋰、叔丁基鋰或異丁基鋰中的一種自由基引發(fā)劑與2，6-二氯哌啶的摩爾比至少為8:1，2，2，6，6-四甲基哌啶或2，2，5，5-四甲基吡咯中的一種反應物與2，6-二氯哌啶的摩爾比至少為2.8 =1。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種制備多鹵代吡嗪甲酰胺衍生物I的方法，其特征在于所述i步驟還包括對第一混合反應液進行攪拌并逐步升溫至5°C的步驟。所述ii步驟還包括在向第一混合反應液添加2，6_ 二氯哌啶前降溫至-45°C以下的步驟。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種制備多鹵代吡嗪甲酰胺衍生物I的方法，其特征在于 以及iv步驟的反應溫度控制在-78°C~_45°C，甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯以及甲酸丁酯中的一種以及鹵素相對于2，6-二氯哌啶的摩爾比值均控制在0.5~5。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種制備多鹵代吡嗪甲酰胺衍生物I的方法，其特征在于V步驟還包括在連續(xù)通入氨氣之前將第四混合反應液的溫度升至o°c~10°C的步驟。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種制備多鹵代吡嗪甲酰胺衍生物I的方法，其特征在于所述②步驟包括投料步驟以及加熱步驟，所述投料步驟包括在質(zhì)子溶劑下，按照多鹵代吡嗪甲酰胺、甲醛、二級胺c或二級胺d以1:1:1~1:5:10的摩爾比投料。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種制備多鹵代吡嗪甲酰胺衍生物I的方法，其特征在于所述加熱步驟包括對經(jīng)投料步驟后形成的反應液在惰性氣體氣氛下進行加熱，使反應溫度保持在(TC~50°C。
9.一種多鹵代吡嗪甲酰胺衍生物I在抗結(jié)核分枝桿菌及多藥抗性結(jié)核桿菌方面的藥物用途。
【文檔編號】C07D401/12GK103467392SQ201310465769
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年10月9日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月9日
【發(fā)明者】蔣彥可 申請人:重慶工商大學