一種5-氨甲基煙酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供的一種5-氨甲基煙酸的制備方法，包括以下步驟：（1）5位取代的煙酸酯與氰鹽偶聯(lián)反應(yīng)，制得5-氰基煙酸酯；（2）5-氰基煙酸酯經(jīng)還原劑還原，得5-氨甲基煙酸酯；（3）5-氨甲基煙酸酯在酸性條件下或堿性條件下發(fā)生水解反應(yīng)，得5-氨甲基煙酸。該方法，工藝簡單、條件溫和、操作安全、收率高。
【專利說明】一種5-氨甲基煙酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，特別涉及一種5-氨甲基煙酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]5-氨甲基煙酸是一種重要的醫(yī)藥中間體?，F(xiàn)有5-氨甲基煙酸通常均由5-氰基甲基煙酸還原得到，而5—氰基甲基煙酸通常有以下幾種方法制得:(1)消除法:在三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、草酰氯等氯代脫水試劑作用下，5-氨基甲?；鶡熕嶂械孽；螂炕撍?—氰基甲基煙酸；該反應(yīng)較激烈較快、且腐蝕性高，如專利W02006/589A1和文獻(xiàn)J.Med.Chem, 52(10)，3381，2009，均公開了由?；?jīng)過三氯化磷脫水的方法制得5-氨甲基煙酸；(2)氧化法:在氧化劑次氯酸鈉、四氧化鋨或過氧化鎳的作用下，將氨基氧化為5-氰基煙酸；該方法反應(yīng)較激烈，在操作上有潛在的爆炸安全隱患；如文獻(xiàn)Synth.Commun.27，3559，1997和Synthesis544，2001，均公開了分別采用次氯酸鈉和四氧化鋨做為氧化劑的工藝。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]發(fā)明目的:本發(fā)明的目的在于提供工藝簡單、反應(yīng)條件溫和的5-氨甲基煙酸的制備方法。
[0004]技術(shù)方案:本發(fā)明提供的一種5-氨甲基煙酸的制備方法，包括以下步驟:
[0005](1)5位取代的煙酸酯(化合物3)與氰鹽偶聯(lián)反應(yīng)，制得5-氰基煙酸酯(化合物4)；
[0006](2)5-氰基煙酸酯(化合物4)經(jīng)還原劑還原，得5-氨甲基煙酸酯(化合物5)；
[0007](3) 5-氨甲基煙酸酯(化合物5)在酸性條件下或堿性條件下發(fā)生水解反應(yīng)，得5-氨甲基煙酸。
[0008]步驟(1)中，所述氰鹽為金屬氰基源或有機(jī)氰基源，所述金屬氰基源包括但不限于氰化鈉、氰化鉀、氰化鋅、亞鐵氰化鐵，所述有機(jī)氰基源包括但不限于三甲基硅氰、2-氰丙醇；5位取代的煙酸酯(化合物3)與氰鹽的摩爾比為1: (0.5-2.0);反應(yīng)溫度為0°C到溶劑的回流溫度；反應(yīng)溶劑優(yōu)選沸點為55°C以上的溶劑，更優(yōu)選甲苯、正庚烷、四氫呋喃、N, N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈或二甲基亞砜；反應(yīng)時間為0.5-48h，優(yōu)選1-24h;反應(yīng)體系中還包括催化劑，所述催化劑選自堿性催化劑、金屬催化劑和配體催化劑中的一種或幾種；所述堿性催化劑包括無機(jī)堿和有機(jī)堿，所述無機(jī)堿包括但不限于碳酸鉀、碳酸鈉和氫化鈣，所述有機(jī)堿包括但不限于三乙胺、四甲基乙二胺和N，N’ - 二甲基乙二胺；所述金屬催化劑包括但不限于鋅、鈀、銅、鉀鹽、鋅鹽、鈀鹽、銅鹽、鈀衍生物、銅衍生物中的一種或幾種，優(yōu)選鈀碳、三(二亞芐基丙酮)二鈀、四三苯基膦鈀、醋酸鈀、雙(1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯化鈀、碘化鉀和碘化亞銅中的一種或幾種；所述配體催化劑包括但不限于一種或幾種膦配體，優(yōu)選1，2-雙(二苯基膦)乙烷、1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵、四三苯基膦和2- 二環(huán)己基磷-2’，4’，6’ -三異丙基聯(lián)苯中的一種或幾種；催化劑與反應(yīng)底物的摩爾比為(0.5-20):100，更優(yōu)選(1-10):100ο
[0009]步驟(2)中，所述還原劑為可就地產(chǎn)生的氫的任何還原劑，包括但不限于氫氣、水合肼、甲酸或甲酸鹽，5-氰基煙酸酯、甲酸或甲酸鹽、還原劑的摩爾比為1:(10-30)，所述甲酸鹽包括但不限于甲酸銨和堿金屬甲酸鹽；反應(yīng)溫度為室溫至溶劑回流溫度；反應(yīng)時間為3-48h，優(yōu)選 12-24h。
[0010]步驟(3)中，酸性條件下水解反應(yīng)pH為0-3，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時間為l_24h ；堿性條件下水解反應(yīng)pH為10-14,反應(yīng)溫度為室溫,反應(yīng)時間為l_24h。
[0011]反應(yīng)方程式如下:
[0012]
【權(quán)利要求】
1.一種5-氨甲基煙酸的制備方法，其特征在于:包括以下步驟: (1)5位取代的煙酸酯與氰鹽偶聯(lián)反應(yīng)，制得5-氰基煙酸酯； (2)5-氰基煙酸酯經(jīng)還原劑還原，得5-氨甲基煙酸酯； (3)5-氨甲基煙酸酯在酸性條件下或堿性條件下發(fā)生水解反應(yīng)，得5-氨甲基煙酸。
2.hhhh根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5-氨甲基煙酸的制備方法，其特征在于:包括以下步驟:步驟(1)中，所述氰鹽為金屬氰基源或有機(jī)氰基源；5位取代的煙酸酯與氰鹽的摩爾比為1: (0.5-2.0);反應(yīng)溫度為0°C到溶劑的回流溫度；反應(yīng)時間為h0.5-48h ;反應(yīng)體系中還包括催化劑，所述催化劑選自堿性催化劑、金屬催化劑和配體催化劑中的一種或幾種；催化劑與反應(yīng)底物的摩爾比為(0.5-20):100。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5-氨甲基煙酸的制備方法，其特征在于:包括以下步驟:步驟(2)中，所述還原劑選自氫氣、水合肼、甲酸或甲酸鹽，5-氰基煙酸酯、還原劑的摩爾比為1:(10-30);反應(yīng)溫度為室溫至溶劑回流溫度；反應(yīng)時間為3h-48h。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5-氨甲基煙酸的制備方法，其特征在于:包括以下步驟:步驟(3)中，酸性條件下水 解反應(yīng)pH為0-3，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時間為l-24h ;堿性條件下水解反應(yīng)pH為10-14,反應(yīng)溫度為室溫,反應(yīng)時間為l-24h。
【文檔編號】C07D213/803GK103483250SQ201310465193
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2013年10月8日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月8日
【發(fā)明者】鄒正才 申請人:南京復(fù)興生物科技有限公司