萘丁美酮中間體2-甲氧基-6-萘甲醛的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)一種萘丁美酮中間體2-甲氧基-6-萘甲醛的制備方法，包括以下步驟：以2-甲氧基萘為初始原料，經(jīng)溴化得到1,6-二溴-2-甲氧基萘，在溶劑中采用鋅銅合金作為還原劑，其中鋅的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50%～100%，經(jīng)金屬還原制得6-溴-2-甲氧基萘后，再進(jìn)一步經(jīng)格氏反應(yīng)制備得到2-甲氧基-6-萘甲醛。本發(fā)明具有成本低廉，反應(yīng)條件溫和，選擇性好等優(yōu)點(diǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】萘丁美酮中間體2-甲氧基-6-萘甲醛的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體是涉及一種萘丁美酮中間體2-甲氧基-6-萘甲醛 的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 萘丁美酮（Nabumetone)又名萘普酮、瑞力芬、奈布美通，化學(xué)名為4-(6-甲氧 基-2-奈基）-2_ 丁酮，是英國(guó)Beecham公司開(kāi)發(fā)的新一代非留體抗炎鎮(zhèn)痛藥，1985年首先 在愛(ài)而蘭以商品名RELIFEX銷(xiāo)售。萘丁美酮屬于酮型結(jié)構(gòu)的前體藥物，具有解熱、鎮(zhèn)痛及抗 炎作用，其在肝臟內(nèi)可被代謝為具有生物活性的6-甲氧基-2-萘乙酸（6-MAN)，代謝物無(wú) 肝腸循環(huán)，而是經(jīng)尿液排出體外。萘丁美酮為非酸型抗炎藥，對(duì)胃腸粘膜無(wú)直接刺激作用， 長(zhǎng)期服用耐受性好，具有較長(zhǎng)半衰期，是一個(gè)對(duì)各類(lèi)炎癥和疼痛癥均具有較好療效的一線 治療藥物（陳小全，左之利，仇玉芹等.萘丁美酮合成的改進(jìn).有機(jī)化學(xué)，2010，30(7): 1069-1071.)。
[0003] 自1972年Chatterjee等人發(fā)表論文報(bào)道萘丁美酮的合成方法至今（Chatterjee J N et al. Indian J Chem 1973，11:214)，有關(guān)該藥物的合成已有不少報(bào)道。其中，以 2-甲氧基-6-萘甲醛為中間體進(jìn)而合成萘丁美酮的路線，因其具有原料易得、操作簡(jiǎn)便、生 產(chǎn)成本低等優(yōu)點(diǎn)，頗受醫(yī)藥工作者的關(guān)注。因此，對(duì)2-甲氧基-6-萘甲醛的合成工藝研究就 顯得尤為重要。目前，已有的關(guān)于該中間體合成的文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)多以2-萘酚為起始原料，經(jīng)甲 基化、溴化、金屬還原制得2-溴-6-甲氧基萘，再經(jīng)格氏反應(yīng)制備得到2-甲氧基-6-萘甲 醛。在還原步驟中，目前常見(jiàn)的金屬還原劑是金屬錫（陳萬(wàn)杰.萘普酮合成路線概述.醫(yī) 藥工業(yè)，1987，18(10) :477-478)，但存在價(jià)格昂貴、選擇性差、還原產(chǎn)率底等缺點(diǎn)，限制了 該工藝的發(fā)展及應(yīng)用。因此，本申請(qǐng)擬對(duì)制備2-甲氧基-6-萘甲醛中間體的金屬還原步驟 進(jìn)行改進(jìn)，即以廉價(jià)易得的鋅銅合金替代現(xiàn)有的還原劑金屬錫，從而提高反應(yīng)選擇性，節(jié)約 成本，提1?經(jīng)濟(jì)效應(yīng)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明目的是提供一種萘丁美酮中間體6-甲氧基-2-萘甲醛的制備方法，以克服 現(xiàn)有技術(shù)中存在價(jià)格昂貴，選擇性差等缺陷。
[0005] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的解決方案是： 萘丁美酮中間體2-甲氧基-6-萘甲醛的制備方法，包括以下步驟：以2-甲氧基萘為初 始原料，經(jīng)溴化得到1，6-二溴-2-甲氧基萘，在溶劑中采用鋅銅合金作為還原劑，其中鋅的 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50%?100%，經(jīng)金屬還原制得6-溴-2-甲氧基萘后，再進(jìn)一步經(jīng)格氏反應(yīng)制備 得到2-甲氧基-6-萘甲醛。
[0006] 本發(fā)明的反應(yīng)路線如下：

【權(quán)利要求】
1. 萘丁美酮中間體2-甲氧基-6-萘甲醛的制備方法，其特征在于包括以下步驟：以 2_甲氧基萘為初始原料，經(jīng)溴化得到1，6-二溴-2-甲氧基萘，在溶劑中采用鋅銅合金作為 還原劑，其中鋅的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50%?100%，經(jīng)金屬還原制得6-溴-2-甲氧基萘后，再進(jìn)一步 經(jīng)格氏反應(yīng)制備得到2-甲氧基-6-萘甲醛。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的萘丁美酮中間體2-甲氧基-6-萘甲醛的制備方法，其特征在 于：所述的金屬還原反應(yīng)溫度為40?120 °C，反應(yīng)時(shí)間為0. 5?20小時(shí)，金屬還原劑用量 與反應(yīng)底物1，6_二溴-2-甲氧基萘的摩爾比為1: 0.01?1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的萘丁美酮中間體2-甲氧基-6-萘甲醛的制備方法，其特征在 于：所述的金屬還原反應(yīng)溫度為60?120 °C，反應(yīng)時(shí)間為0. 5?10小時(shí)，金屬還原劑用量 與反應(yīng)底物1，6-二溴-2-甲氧基萘的摩爾比為1: 0. 1?0. 5。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的萘丁美酮中間體2-甲氧基-6-萘甲醛的制備方法，其特征在 于：所述的金屬還原反應(yīng)所用溶劑為醋酸與水的混合溶液，質(zhì)量比為醋酸：水=1?50 : 1〇
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的萘丁美酮中間體2-甲氧基-6-萘甲醛的制備方法，其特征在 于：所述的金屬還原反應(yīng)所用溶劑為醋酸與水的混合溶液，質(zhì)量比為醋酸：水=1?10 : 1〇
【文檔編號(hào)】C07C45/28GK104418716SQ201310363798
【公開(kāi)日】2015年3月18日 申請(qǐng)日期:2013年8月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月20日
【發(fā)明者】吳祥, 黃微 申請(qǐng)人:福建省力菲克生物技術(shù)有限公司