一種利用微反應(yīng)器制備列凈類藥物中間體的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種利用微反應(yīng)器制備列凈類藥物中間體的方法，將溶于有機(jī)溶劑的化合物III與有機(jī)金屬試劑分別通過物料通道在微反應(yīng)器單元(L)內(nèi)混合，并經(jīng)(L)流向微反應(yīng)器單元(H)；溶于有機(jī)溶劑的化合物II通過物料通道與上述混合液在預(yù)設(shè)溫度為(T2)的微反應(yīng)器單元(H)中混合，并通過該微反應(yīng)器單元(H)，待反應(yīng)完畢后從出口流出，對該流出的反應(yīng)液進(jìn)行后處理，即得目標(biāo)化合物--列凈類藥物中間體I。本發(fā)明利用微反應(yīng)器合成中間體(I)，可以有效解決此類反應(yīng)的傳熱問題，由于微反應(yīng)器中反應(yīng)物的混合極其充分，從而縮短的反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)效率，微反應(yīng)器幾乎沒有放大效應(yīng)，同時具有較高的安全性能，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】-種利用微反應(yīng)器制備列凈類藥物中間體的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種利用微反應(yīng)器制備列凈類藥物中間體的方法，具體涉及一種利用 如圖1所示的微反應(yīng)器制備抗II型糖尿病新藥一達(dá)格列凈（Dapagliflozin)、坎格列凈 (Canagliflozin)以及（1S)-1，5-脫水-l-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)_ 四氫-3-呋喃基]氧 基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇（Empagliflozin)等列凈類藥物中間體I的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 (SGLT2)是最近發(fā)現(xiàn)的糖尿病治療新靶點(diǎn)。SGLT2抑制 劑的運(yùn)用有利于2-型糖尿病患者的血糖調(diào)控，并提供了一種通過排泄過量葡萄糖來改善 糖尿病及其并發(fā)癥的新機(jī)制。目前，全球許多醫(yī)藥公司和研發(fā)機(jī)構(gòu)正在不斷加大投入，積極 開發(fā)SGLT2抑制劑作為治療2-型糖尿病的新藥物。百時美施貴寶和阿茲利康聯(lián)合開發(fā)的 達(dá)格列凈（Dapagliflozin),強(qiáng)生公司開發(fā)的坎格列凈（Canagliflozin)以及勃林格英格 翰公司開發(fā)的Empagliflozin,這些都是被市場廣泛看好的治療II型糖尿病的新藥。它們 的結(jié)構(gòu)式分別如下：
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種微反應(yīng)器，其特征在于， 包括至少3條物料通道（A、B、C)和2個微反應(yīng)單元（L)和⑶，以及一個出口（D); 其中，微反應(yīng)單元（L)和（H)上下疊放在一起，微反應(yīng)單元（L)位于（H)的正上方；物 料通道（A、B)分別設(shè)于微反應(yīng)單元（L)的同一側(cè)，物料通道（C)設(shè)于微反應(yīng)單元Η的一側(cè)， 且與物料通道（Α、Β)呈相對位置；出口（D)設(shè)于微反應(yīng)單元（Η)的另一側(cè)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的微反應(yīng)器，其特征在于，所述微反應(yīng)單元（L)和（Η)內(nèi)還分別 設(shè)有物料通道，二者通過一垂直物料通道相連通。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的微反應(yīng)器，其特征在于，所述微反應(yīng)單元（L)內(nèi)的物料 通道一端與物料通道（Α、Β)相連接，另一端與通往微反應(yīng)單元（Η)內(nèi)的垂直物料通道相連 接；所述微反應(yīng)單元（Η)內(nèi)的物料通道一端與來自微反應(yīng)單元（L)的垂直物料通道以及物 料通道（C)相連接，另一端與出口（D)相連接，從而使整個微反應(yīng)器形成通路。
4. 一種利用微反應(yīng)器制備列凈類藥物中間體I的方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 將溶于有機(jī)溶劑的化合物ΠΙ與有機(jī)金屬試劑分別通過物料通道（Α、Β)流入預(yù)設(shè) 溫度為（Τ1)的微反應(yīng)器單元（L)內(nèi)混合，并經(jīng)（L)流向微反應(yīng)器單元（Η); (2) 將溶于有機(jī)溶劑的化合物II通過物料通道（C)與上述混合液在預(yù)設(shè)溫度為（Τ2) 的微反應(yīng)單元（Η)內(nèi)混合，并通過該微反應(yīng)單元（Η)，待反應(yīng)完畢后從出口（D)流出，對該流 出的反應(yīng)液進(jìn)行后處理，即得目標(biāo)化合物一列凈類藥物中間體I ; 反應(yīng)式如下：
其中G為保護(hù)基乙?；?、三甲基硅基，或芐基；G'為氫、乙酰基，或芐基；X為溴或碘；Ar 為苯基、對乙氧基苯基、5-對氟苯基-2-噻吩基，或4- ((S)-四氫呋喃-3-氧基）苯基；R為 氯、甲基或氫；Μ為甲基或氫。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，步驟（1)所述的化合物III溶液濃度為 0. Olg/mL?2g/mL，化合物III與有機(jī)金屬試劑的流速分別為0. lmL/min?5. OmL/min。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，步驟（1)所述的有機(jī)金屬試劑選自：正丁 基鋰、叔丁基鋰；以及乙基格式試劑或異丙基格式試劑與氯化鋰的混合溶液，二者的摩爾比 為 1 : 0· 9 ?1 : 1. 2。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，步驟（2)所述的化合物II溶液濃度為 0· Olg/mL ?2g/mL，化合物 II 的流速為 0· lmL/min ?5. OmL/min。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述的微反應(yīng)單元（L)的預(yù)設(shè)溫度（T1) 為-90?20°C，所述的微反應(yīng)單元（H)的預(yù)設(shè)溫度（T2)為-90?20°C。
9. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑選自：乙醚、苯甲醚、四氫 呋喃、2-甲基四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯，或間三甲苯。
10. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，將從出口（D)流出的反應(yīng)液收集于酸性 水溶液中，或收集于含有甲磺酸的甲醇溶液中，經(jīng)攪拌、萃取、水洗、鹽洗、干燥、濃縮，即得 目標(biāo)化合物--列凈類藥物中間體I。
【文檔編號】C07H1/00GK104250272SQ201310264507
【公開日】2014年12月31日 申請日期:2013年6月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月27日
【發(fā)明者】鄭勤龍 申請人:上海方楠生物科技有限公司