專利名稱：一種頭孢呋辛賴氨酸及其制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，具體講，涉及一種頭孢呋辛賴氨酸及其制劑。
背景技術(shù)：
頭孢呋辛屬于第2代廣譜頭抱菌素類藥物，由葛蘭素威康(現(xiàn)葛蘭素史克)公司開發(fā)成功，1978年在英國(guó)、愛爾蘭、德國(guó)和意大利首先上市，商品名西力欣(Zinacef )，隨后在全球許多國(guó)家地區(qū)銷售。1987年12月28日通過美國(guó)FDA審批，1988年在美國(guó)上市。由于其療效確切，且具有抗菌譜廣 、對(duì)腎臟毒性低、滲透性強(qiáng)、對(duì)β_內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定等特點(diǎn)，所以被廣泛應(yīng)用于對(duì)抗敏感菌類引起的多類感染。目前頭孢呋辛已經(jīng)收入《美國(guó)藥典32版-NF27》、《英國(guó)藥典2009年版》、《日本藥典JP14版》、《中國(guó)藥典2010年版》。上世紀(jì)90年代初，該藥已成為世界暢銷抗感染藥物。頭孢呋辛是一種殺菌性的第二代頭孢菌素類抗菌素，可抵抗大多數(shù)的β_內(nèi)酰胺酶，并對(duì)多種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌有效。由于其療效確切，且具有抗菌譜廣、對(duì)β_內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定、對(duì)腎臟的毒性很低，組織滲透力強(qiáng)，當(dāng)腦膜有炎癥時(shí)，可通過血腦屏障，在骨骼、滑液和眼房水中頭孢呋辛的濃度可超過大多數(shù)常見病原菌的最低抑菌濃度等特點(diǎn)，臨床上廣泛用于敏感菌引起的各類感染性疾病。但在使用過程中，頭孢呋辛鈉普遍存在穩(wěn)定性差的質(zhì)量問題。注射用頭孢呋辛鈉在近年的臨床使用非常普遍。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，從2006年至2011年，共計(jì)有24個(gè)廠家75個(gè)品種的注射用頭孢呋辛鈉出現(xiàn)質(zhì)量不合格的情況，說明這個(gè)品種的藥品質(zhì)量不穩(wěn)定，需要提高其藥品質(zhì)量。藥品檢測(cè)不合格的主要指標(biāo)為:溶液的顏色不合格，并且不合格藥品中有關(guān)物質(zhì)及頭抱映辛聚合物均有不同程度的加大。樣品溶液的顏色是藥品內(nèi)在質(zhì)量的客觀表征，反映藥品純度。樣品的顏色變化通常來源于三個(gè)方面:①藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)，②制備工藝中有色雜質(zhì)的引入，③藥物本身的不穩(wěn)定降解，內(nèi)酞胺類抗生素顏色變化通常和其特定的降解途徑有關(guān)，抗生素藥品多不穩(wěn)定，貯藏過程中顏色易加深，而注射用頭孢呋辛鈉是比較敏感的品種。不合格的樣品會(huì)使過敏反應(yīng)、藥物熱、急性腎功能衰竭、急性溶血性貧血等不良反應(yīng)的發(fā)生率提高。注射用頭孢呋辛鈉的藥品質(zhì)量不合格項(xiàng)目集中在溶液的顏色檢查項(xiàng)。在質(zhì)量檢查中，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)含量測(cè)定和有關(guān)物質(zhì)檢查均符合標(biāo)準(zhǔn)要求而顏色檢查為不合格。通常標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的有關(guān)物質(zhì)只是指在一定色譜條件下，某一檢測(cè)波長(zhǎng)(通常為紫外光波長(zhǎng))處的測(cè)定結(jié)果，因此有關(guān)物質(zhì)檢查所得的結(jié)果并不一定代表樣品中含有的所有雜質(zhì)，而含量測(cè)定項(xiàng)目由于其限度的相對(duì)寬松(一般為90.0% 110.0% )，因此常常出現(xiàn)樣品已經(jīng)降解，含量測(cè)定仍然合格的情況。而溶液的顏色檢查法是對(duì)有色雜質(zhì)的綜合測(cè)定，正好彌補(bǔ)了現(xiàn)行有關(guān)物質(zhì)檢查方法的不足。顏色檢查作為常規(guī)檢查項(xiàng)目，其檢驗(yàn)結(jié)果往往與樣品中的各種未知雜質(zhì)有千絲萬縷的聯(lián)系，因此對(duì)注射劑進(jìn)行顏色控制對(duì)于減少臨床不良反應(yīng)有極為重要的意義。為了克服頭孢呋辛鈉穩(wěn)定性較差，溶液易變色的缺陷，研究開發(fā)出了頭孢呋辛賴氨酸，化學(xué)名為:L-2，6-二氨基己酸(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鹽，是一種由頭孢呋辛酸與賴氨酸結(jié)合形成的鹽，在水中(體內(nèi))離子化生成頭孢呋辛。關(guān)于頭孢呋辛賴氨酸，已有一些文獻(xiàn)和專利的報(bào)道，例如專利ZL201010191440.1,一種頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物及其制備方法，公開了一種頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物及其制備方法，所述化合物的晶型為晶型III。制備方法為:將鹽酸賴氨酸和堿加入到溶劑中連續(xù)攪拌至反應(yīng)溶液澄清；然后再加入頭孢呋辛酸，在-5°C 40°C下連續(xù)攪拌至反應(yīng)溶液澄清，再加入溶析劑析出結(jié)晶體，養(yǎng)晶0.5 3小時(shí)，再經(jīng)過濾、洗滌、干燥后得到產(chǎn)品。然后現(xiàn)有技術(shù)中的頭孢呋辛賴氨酸晶體中的雜質(zhì)多，純度不高，為此，特提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明目的在于提出一種頭孢呋辛賴氨酸化合物。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為:一種頭孢呋辛賴氨酸化合物，所述頭孢呋辛賴氨酸中含有98 99.99wt%的頭孢呋辛賴氨酸，0.01 2%的去氨甲酰氧基頭孢呋辛，去氨甲酰氧基頭孢呋辛的分子式如式I所示:
權(quán)利要求
1.一種頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，所述頭孢呋辛賴氨酸中含有98 99.99wt%的頭孢呋辛賴氨酸,0.0l 2%的去氨甲酰氧基頭孢呋辛,去氨甲酰氧基頭孢呋辛的分子式如式I所不:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，所述頭孢呋辛賴氨酸中含有99 99.99wt%的頭孢呋辛賴氨酸，0.01 1%的去氨甲酰氧基頭孢呋辛；優(yōu)選含有99.8 99.99wt%的頭孢呋辛賴氨酸，0.01 0.2%的去氨甲酰氧基頭孢呋辛；更優(yōu)選含有99.925 99.99wt%的頭孢呋辛賴氨酸，0.01 0.075%的去氨甲酰氧基頭孢呋辛。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，所述的頭孢呋辛賴氨酸的比旋度為+45° +55°。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，所述的頭孢呋辛賴氨酸的制備方法包括以下步驟: (1)制備3-去氨甲?；?乙?；?頭孢呋辛鈉:
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，在步驟(I)中，采用7-氨基頭孢烷酸與SMIFA酰氯縮合反應(yīng)制備3-去氨甲?；?乙?；?頭孢呋辛鈉，具體步驟包括: a.制備7-氨基頭孢烷酸溶液:控制溶液體系的溫度為0-2°C，在水中加入7-氨基頭孢烷酸，再滴加15%NaOH溶液至7-氨基頭孢烷酸完全溶解； b.制備SMIFA酰氯； c.縮合反應(yīng):維持7-氨基頭孢烷酸溶液的溫度為0-2°C，將酰氯溶液滴加至7-ACA溶液中，同時(shí)滴加15%NaOH溶液，調(diào)節(jié)溶液pH7.0 7.4 ;維持溶液溫度在_2 6°C下攪拌2 2.5h，維持溶液的pH為6.5 ;取縮合反應(yīng)溶液有機(jī)相，加入冷水，用15%NaOH溶液維持溶液PH為6.5，取水相，得到3-去氨甲?；?乙?；?頭孢呋辛鈉的水溶液，并保持水溶液的溫度低于6°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，7-氨基頭孢烷酸為晶體，其X射線衍射曲線如

圖16所示，所述7-氨基頭孢烷酸晶體的制備方法為:稱取7-氨基頭孢烷酸加入到30 50倍重量的水中形成懸濁液，加入4mol/l的氨水，攪拌至7-氨基頭孢烷酸完全溶解，溶液的pH值為6.8 ;加入4mol/l的鹽酸和有機(jī)溶劑，所述有機(jī)溶劑為乙醇和乙酸乙酯的體積比為I 3:1的混合溶劑，所加入有機(jī)溶劑的體積為7-氨基頭孢烷酸懸濁液體積的2 3倍；當(dāng)pH值為3.5時(shí)，停止滴加鹽酸，繼續(xù)加入有機(jī)溶劑，有機(jī)溶劑加完后，養(yǎng)晶I 3小時(shí)，過濾，洗滌、真空干燥得到7-氨基頭孢烷酸晶體。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，在步驟(2)中，將3-去氨甲?；?乙?；?頭孢呋辛鈉脫去乙?；?，再與酸反應(yīng)制備成3-去氨甲?；?頭孢呋辛酸，具體步驟包括: a.在甲醇中加入15%NaOH溶液，降溫至-16 _20°C，滴加步驟(I)得到的3-去氨甲?；?乙?；?頭孢呋辛鈉的水溶液；維持溶液溫度為-16 _20°C，攪拌均勻； b.在步驟a的溶液中滴加冰醋酸，水浴升溫，當(dāng)溶液溫度達(dá)到5 10°C時(shí)加入保險(xiǎn)粉、乙二胺四乙酸，繼續(xù)攪拌，加入二氯甲烷，調(diào)節(jié)溶液的pH值為5 6 ; c.滴加16%HC1溶液，調(diào)節(jié)溶液pH值為2.0，然后繼續(xù)攪拌，降溫至5°C，攪拌； d.過濾，分別用冷水、二氯甲烷清洗，真空干燥，得到去氨甲酰頭孢呋辛酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，在步驟(3)中，采用3-去氨甲?；?頭孢呋辛酸與CSI反應(yīng)制備成頭孢呋辛酸，具體步驟包括: a.將無水四氫呋喃降溫至I 10°C，充氮條件下加入步驟(2)得到的去氨甲酰頭孢呋辛酸，攪拌至完全溶解；b.將溶液降溫至-80 _60°C，滴加氯磺酰異氰酸酯，控制溶液溫度為-50 -40°C； c.-50 _40°C條件下邊攪拌邊滴加冷水，維持溶液溫度O 5°C下攪拌； d.加入35 40°C的質(zhì)量百分比濃度為11.4%NaHC03溶液，調(diào)節(jié)溶液pH值為6.5 7.0 ； e.繼續(xù)攪拌加入乙酸乙酯，水相的pH值為6; f.水浴升溫至20°C，滴加30%HC1溶液調(diào)節(jié)水相pH為2.0 ; g.水相用乙酸乙酯萃取后棄去水相；加入活性炭脫色，過濾，洗滌，得到頭孢呋辛酸溶液。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，在步驟(4)中，在頭孢呋辛酸溶液中加入異辛酸鈉的乙醇溶液，維持溶液溫度為20°C，加畢，繼續(xù)攪拌；過濾、用5 10°C的丙酮洗滌I 3次、抽干，得頭孢呋辛鈉。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，在步驟(5)中，將頭孢呋辛鈉與酸反應(yīng)制備得到頭孢呋辛酸，然后與鹽酸賴氨酸反應(yīng)，得到頭孢呋辛賴氨酸后養(yǎng)晶、析晶得到頭孢呋辛賴氨酸晶體，具體步驟包括: a.在步驟(4)制備得到的頭孢呋辛鈉濕品中加入丙酮和水，滴加30%HC1溶液調(diào)節(jié)pH值2.0 ;加入活性炭脫色，過濾，用二氯甲烷洗滌、減壓蒸餾濃縮，結(jié)晶，得頭孢呋辛酸； b.在水中加入鹽酸賴氨酸和三乙胺，攪拌至完全溶解； c.取異丙醇、注射用水體積比為2:1，降溫至-10 _5°C，加入頭孢呋辛酸、針用活性炭，攪拌均勻，制得混懸液； d.在溫度-10 _5°C條件下，將步驟b的無色溶液加入到步驟c的混懸液中，邊加邊攪拌30min，得到含黑色活性炭的澄清溶液； e.無菌過濾、養(yǎng)晶、析晶、抽濾、洗滌、真空干燥，得到頭孢呋辛賴氨酸晶體。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，將步驟d得到的溶液過濾后,邊攪拌邊加入-10 _5°C異丙醇，在-10 _5°C條件下攪拌養(yǎng)晶I 3小時(shí)；再加入-10 _5°C異丙醇攪拌析晶I 3小時(shí)；加入異丙醇時(shí)的攪拌速度為120 180轉(zhuǎn)/分鐘，優(yōu)選120轉(zhuǎn)/分鐘；攪拌養(yǎng)晶和攪拌析晶時(shí)的攪拌速度為30 90轉(zhuǎn)/分鐘，優(yōu)選60轉(zhuǎn)/分鐘。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，在步驟e中，所述的洗滌步驟為，將抽濾得到的晶體加入-10 -5°C混合洗液，所述混合溶液體積比為15:4:1的丙酮、乙醇和水,洗滌I 3次。
13.—種如權(quán)利要 求1所述的頭孢呋辛賴氨酸的制劑，其特征在于，所述的制劑為無菌粉針、凍干粉針、水針。
全文摘要
本發(fā)明涉及一頭孢呋辛賴氨酸化合物，其所述頭孢呋辛賴氨酸中含有98～99.99wt%的頭孢呋辛賴氨酸，0.01～2%的去氨甲酰氧基頭孢呋辛，去氨甲酰氧基頭孢呋辛的分子式如式I所示本發(fā)明得到的頭孢呋辛賴氨酸的穩(wěn)定性很強(qiáng)，高于現(xiàn)有技術(shù)，雜質(zhì)含量和聚合物含量均低于現(xiàn)有技術(shù)的頭孢呋辛賴氨酸，非常適用于臨床應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07C227/18GK103159784SQ20131010483
公開日2013年6月19日 申請(qǐng)日期2013年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月29日
發(fā)明者李明杰, 阮朝濱, 馮秀英, 程楚 申請(qǐng)人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司