一種采用粒子過(guò)程晶體產(chǎn)品分子組裝與形態(tài)優(yōu)化技術(shù)的頭孢呋辛鈉新晶型化合物及制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種采用粒子過(guò)程晶體產(chǎn)品分子組裝與形態(tài) 優(yōu)化技術(shù)制備的頭抱巧辛鋼新晶型化合物及制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭抱巧辛鋼(Ce化roxime sodium)化學(xué)名稱為：（6R，7R)-7-[2-巧喃基（甲氧亞氨 基）乙酷氨基]-3-氨基甲酯氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-締-2-甲酸鋼 鹽。分子式:Cl出15斯船化S，分子量:446.37。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
[0003]
[0004] 頭抱巧辛鋼屬于第二代廣譜頭抱菌素類藥物，1975年由英國(guó)葛蘭素(Glaxo)公司 首先研制開發(fā)上市，商品名西力欣。1987年12月28日通過(guò)美國(guó)FDA審批，1988年在美國(guó)上市。 它對(duì)多種革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌有效，對(duì)大多數(shù)0-內(nèi)酷胺酶穩(wěn)定。8?、115?、肝、6口及 CP2005等多國(guó)藥典均有收載。目前頭抱類抗生素藥物的研究開發(fā)已是中國(guó)醫(yī)藥發(fā)展的重 點(diǎn)，特別是頭抱巧辛鋼療效確切，為治療革蘭氏陰性菌和陽(yáng)性菌混合感染的首選藥物，因此 對(duì)頭抱巧辛鋼的合成研究具有非常重大的意義。
[0005] 頭抱巧辛鋼最初的制備路線由英國(guó)的Glaxo公司提出，由7-氨基頭抱燒酸經(jīng)過(guò)8步 反應(yīng)制備，主要是由于在中間步驟引入了氨基和簇基的保護(hù)基團(tuán)，但需要最終脫去保護(hù)基， 收率較低，雜質(zhì)多。隨后出現(xiàn)了許多其它制備方法的研究，如（1)7-ACA的3-位乙酷氧基采用 化OH水解生成中間體3-脫乙酷基-7-氨基-頭抱酸(DACA) ,DACA與Z-巧喃基-2-甲氧亞胺乙 酷氯基(SMIF-Cl)反應(yīng)生成7-FHCA，之后FHCA與二氯憐酷氯酸醋、氯橫酸異氯酸醋和S氯乙 酷異氯酸醋進(jìn)行氨甲酯化反應(yīng)生成頭抱巧辛酸，最后與異辛酸鋼、乳酸鋼或乙酸鋼成鹽制 備頭抱巧辛鋼。（2)由7-ACA先與SMIF-Cl反應(yīng)生成7-FCA，再用氨氧化鋼水解生成7-FHCA，而 后與=氯乙酷異氯酸醋反應(yīng)生成頭抱巧辛酸，最后經(jīng)成鹽過(guò)程轉(zhuǎn)化為頭抱巧辛鋼。（3) W頭 抱菌素 C為起始原料，經(jīng)酶解脫乙酷基，與氯橫酸異氯酸醋反應(yīng)，酶解脫7位酷胺鍵制備7-氨 基-3-氨甲酯氧甲基-3-頭抱燒酸，與SMIF-Cl縮合反應(yīng)生成頭抱巧辛酸，最后與異辛酸鋼成 鹽轉(zhuǎn)化為頭抱巧辛鋼。上述方法均存在制備的頭抱巧辛鋼色澤較深，穩(wěn)定性較差的問(wèn)題。
[0006] 頭抱巧辛鋼常規(guī)晶型的穩(wěn)定性較差，對(duì)熱、偏酸環(huán)境、偏堿環(huán)境均不穩(wěn)定，表現(xiàn)在 外觀易變色、含量降低、出現(xiàn)降解產(chǎn)物等問(wèn)題。解決運(yùn)個(gè)問(wèn)題必須研發(fā)新型結(jié)晶生產(chǎn)技術(shù)， W優(yōu)化溶劑、溫度、反應(yīng)時(shí)間、添加劑等過(guò)程工藝參數(shù)，使結(jié)晶在適合的條件下進(jìn)行，從而得 到一種質(zhì)量更加可靠的頭抱巧辛鋼晶型。
[0007] 粒子過(guò)程晶體產(chǎn)品分子組裝與形態(tài)優(yōu)化技術(shù)，此技術(shù)旨在針對(duì)特定的功能產(chǎn)品形 態(tài)優(yōu)化的要求，進(jìn)行分子有序組裝與規(guī)則排列。
[0008] 本發(fā)明主要針對(duì)頭抱巧辛鋼化合物存在的W上問(wèn)題，對(duì)晶體形成過(guò)程中溶劑、溫 度、外力、添加劑等因素充分考察的基礎(chǔ)上，采用粒子過(guò)程晶體產(chǎn)品分子組裝與形態(tài)優(yōu)化技 術(shù)得到了一種純度高、色級(jí)好、流動(dòng)性好、穩(wěn)定性好的頭抱巧辛鋼新晶型化合物，該合成步 驟較W往的制備過(guò)程更注重合成過(guò)程中的試劑及參數(shù)的控制，步驟簡(jiǎn)單，使用的原料等均 為價(jià)格便宜、無(wú)毒或低毒產(chǎn)品，適于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。利用本發(fā)明中所述的新晶型化合物制 成的制劑，較W往制劑具有更好的穩(wěn)定性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的第一目的在于提供一種頭抱巧辛鋼新晶型化合物，該化合物采用粒子過(guò) 程晶體產(chǎn)品分子組裝與形態(tài)優(yōu)化技術(shù)制備而來(lái)，具有純度高、色級(jí)好、穩(wěn)定性好的特點(diǎn)。
[0010] 本發(fā)明所述的頭抱巧辛鋼新晶型化合物用X射線粉末衍射測(cè)定，W20衍射角表示 的X射線粉末衍射圖譜在6.52° ±0.2° ,6.84° ±0.2° ,12.74° ±0.2° ,15.57° ±0.2° ,17.32。 ± 0.2% 20.31° ±0.2% 20.96° ±0.2° ,22.40° ±0.2% 23.11° ±0.2% 23.82° ±0.2° , 28.10° ±0.2° ,32.10° ±0.2° ,35.40° ±0.2°處顯示特征衍射峰。
[0011] 本發(fā)明所述的頭抱巧辛鋼新晶型化合物制備包括下列步驟：
[0012] (1)將7-ACA溶于試劑1中，加入S乙胺和SMIF-Ts，保溫反應(yīng)，加入蒸饋水?dāng)埌栎?取，取水層，脫色，過(guò)濾，濾液用鹽酸溶液調(diào)pH值，過(guò)濾、洗涂、真空干燥，得7-FCA。
[0013] (2)將7-FCA溶于甲醇中，緩慢加入堿水溶液，用乙酸乙醋萃取，取有機(jī)層，洗涂，脫 色，真空干燥得7-FHCA。
[0014] (3)7-FHCA溶于丙酬中，緩慢加入S氯乙酷異氯酸醋，保溫反應(yīng)，加入堿水溶液調(diào) pH值，乙酸萃取，取水層，脫色，過(guò)濾，濾液用鹽酸調(diào)pH值，析出類白色結(jié)晶，過(guò)濾，洗涂，40°C 真空干燥得頭抱巧辛酸。
[0015] (4)將頭抱巧辛酸溶于異丙醇、甲醇和去離子水的混合液中，采用活性炭脫色、過(guò) 濾;將濾液加入異丙醇、甲醇和試劑2混合溶液中進(jìn)行結(jié)晶，調(diào)節(jié)抑值，靜置、過(guò)濾、洗涂，真 至干燥得到頭抱巧辛鋼。
[0016] 優(yōu)選地，上述制備方法中，所述試劑1為二氯甲燒、丙酬、=氯甲燒中的一種或者它 們的混合物。更優(yōu)選地，有機(jī)溶劑1為=氯甲燒。
[0017] 優(yōu)選地，上述制備方法中，所述堿水溶液選自氨氧化鋼、碳酸氨鋼、碳酸鋼中的一 種或者它們的混合物。更優(yōu)選地，堿水溶液為碳酸鋼水溶液。
[0018] 優(yōu)選地，上述制備方法中，所述步驟(3)中堿水溶液調(diào)節(jié)pH值范圍為7.0~9.0。更 優(yōu)選地，pH值范圍為8.0~8.5。
[0019] 優(yōu)選地，上述制備方法中，所述步驟(3)中鹽酸調(diào)節(jié)pH值范圍為2.0~4.0。更優(yōu)選 地，pH值范圍為3.0~3.5。
[0020] 優(yōu)選地，上述制備方法中，所述(4)中試劑2為乳酸鋼、醋酸鋼、異辛酸鋼中的一種。 更優(yōu)選地，試劑2為異辛酸鋼。
[0021] 本發(fā)明的第二目的在于提供一種包含本發(fā)明所述頭抱巧辛鋼新晶型化合物的制 劑，該制劑較W往產(chǎn)品具有更好的穩(wěn)定性且副作用小。
[0022] 本發(fā)明所述的頭抱巧辛鋼制劑的制備主要是對(duì)上述所制備的頭抱巧辛鋼新晶型 化合物進(jìn)行無(wú)菌分裝。規(guī)格為0.25~2.5邑。
【附圖說(shuō)明】
[0023] 圖1:頭抱巧辛鋼新晶型化合物的X-射線粉末衍射圖，圖中衍射峰編號(hào)對(duì)應(yīng)的20值 參見表1。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 下面將通過(guò)【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所 述的實(shí)施例范圍中，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
所做的等同替換，或相應(yīng)的改 進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0025] 實(shí)施例1:頭抱巧辛鋼新晶型化合物的制備
[0026] (1)將7-ACA 54.4g溶于S氯甲燒1000ml，攬拌狀態(tài)下，向上述溶液中加入S乙胺 60.6g，攬拌30min，，緩慢加入SMIF-T巧0.1 g，保溫0~5°C，反應(yīng)化，加入蒸饋水500ml，攬拌 反應(yīng)10min，取水層，室溫下活性炭5g脫色I(xiàn)Omin，過(guò)濾，濾液冷至0~5°C，緩慢加入2mol/L鹽 酸溶液，調(diào)pH值至3.0,析出結(jié)晶，攬拌反應(yīng)化，過(guò)濾，冰水洗涂至中性，40°C真空干燥，得7-FCA 74.9邑。
[0027] (2)向反應(yīng)瓶中加入7-FCA 70.0 g和甲醇600ml，攬拌下冷至0~5 °C，緩慢加入4 % 的化C03水溶液700ml，加完后升溫至10°C反應(yīng)30min，用乙酸乙醋萃取2次，每次1000ml，合 并有機(jī)層，蒸饋水洗涂2次，每次1000ml，活性炭5g脫色10min，4(TC真空干燥，得7-FHCA 49.2邑。
[002引 （3)向反應(yīng)瓶中加入丙酬eOOnd和7-FHCA 45.7g攬拌溶解冷至0 °C，緩慢加入S氯 乙酷異氯酸醋48.4g，保溫反應(yīng)30min，加入4%的碳酸鋼溶液500ml，升溫至35 °C反應(yīng)化，冷 至室溫，調(diào)節(jié)抑至8.3，乙酸萃取3次，每次300ml，取水相，室溫下活性炭1.5g脫色I(xiàn)Omin，過(guò) 濾，濾液用3mol/L鹽酸調(diào)抑值至3.2，繼續(xù)攬拌30111111，過(guò)濾，蒸饋水洗涂2次，每次2001111，40 °(：真空干燥得頭抱巧辛酸42.7邑。
[0029] (4)將頭抱巧辛酸40.Og溶于異丙醇1000 mU甲醇500ml和去離子水50ml的混合液 中，采用活性炭3.Og脫色I(xiàn)Omin后過(guò)濾。將上述濾液加入異丙醇250ml、甲醇500m巧日異辛酸 鋼14.?混合溶液中進(jìn)行結(jié)晶，加入4%的氨氧化鋼溶液調(diào)節(jié)抑值至8.8,靜置15min，過(guò)濾， 濾餅使用異丙醇500ml洗涂一次，抽干，無(wú)水乙醇洗涂2次，每次500ml，經(jīng)真空干燥得到頭抱 巧辛鋼41.2g。
[0030] 采用X-射線粉末衍射法(XRPD)來(lái)研究和表征頭抱巧辛鋼的新的結(jié)晶形式。
[0031] 儀器設(shè)備:EMPYREAN(銳影巧射線衍射儀(荷蘭化nalytical公司）。
[0032] 測(cè)定結(jié)果:實(shí)施例1頭抱巧辛鋼的X射線粉末衍射圖譜在20衍射角為6.52°，6.84°， 12.74° ,15.57°,17.32° ,20.31°,20.96°,22.40°,23.11°,23.82°,28.10°,32.10°,35.40。 處顯示特征衍射峰。具體參見說(shuō)明書附圖1。
[0033] 所述XRTO衍射的具體數(shù)據(jù)如下表所示：
[0034] 表1頭抱巧辛鋼晶型
[0035]
[0(
[0037] 實(shí)施例2:頭抱巧辛鋼新晶型化合物的制備
[0038] (1)將7-ACA 53.Sg溶于S氯甲燒1000ml，攬拌狀態(tài)下，向上述溶液中加入S乙胺 61.5g，攬拌30min后，緩慢加入SMIF-Ts 52.1 g，保溫0~5 °C，反應(yīng)化，加入蒸饋水500ml，攬 拌反應(yīng)10min，取水層，室溫下活性炭5g脫色I(xiàn)Omin，過(guò)濾，濾液冷至0~5 °C，緩慢加入2mol/L 鹽酸溶液調(diào)pH至3.1，析出結(jié)晶，攬拌反應(yīng)化，過(guò)濾，冰水洗涂至中性，40°C真空干燥，得7-FCA 75.SgO
[0039] (2)向反應(yīng)瓶中加入7-FCA 70.5g和甲醇600ml，攬拌下冷至0~5 C，緩慢加入4 % 的化C03水溶液700ml，加完后升溫至10°C反應(yīng)30min，用乙酸乙醋萃取2次，每次1000ml，合 并有機(jī)層，蒸饋水洗涂2次，每次1000ml，活性炭5g脫色10min，4(TC真空干燥，得7-FHCA 51.Ig。
[0040] (3)向反應(yīng)瓶中加入丙酬eOOnd和7-FHCA. 50 . Ig攬拌溶解冷至(TC，緩慢加入立氯 乙酷異氯酸醋50.0 g,保溫反應(yīng)30min，加入4 %的碳酸鋼溶液50ml，升溫至35 °C反應(yīng)化，冷至 室溫，