專利名稱：羊毛甾烷三萜類化合物及其應(yīng)用的制作方法
羊毛留烷三萜類化合物及其應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物化合物領(lǐng)域,具體涉及從云南升麻(C)地上部分分離提取的羊毛留烷三萜類化合物KY13和KY19，及其在制備抗腫瘤藥物或在腫瘤個性化靶向醫(yī)療技術(shù)中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腫瘤是一類嚴(yán)重威脅人類健康的致死性疾病，其發(fā)病機制尚未完全闡明，治療效果亦不盡人意。目前常規(guī)用于腫瘤治療的大部分藥物，均是針對細胞增殖過程中DNA復(fù)制或細胞骨架的調(diào)控來設(shè)計的。這些藥物在對快速增殖的腫瘤細胞進行殺傷的同時，對人體功能維持所需的正常增殖細胞(如骨髓干細胞等等)也有很大的毒性，導(dǎo)致接受治療的病人機體正常功能嚴(yán)重受損，對于腫瘤的抵抗能力反而下降，難以取到很好的治療效果。因此，利用分子靶向篩選技術(shù)，針對腫瘤細胞特異性基因突變產(chǎn)物，篩選可以抑制這些腫瘤特異突變分子活性或表達水平的小分子化合物，從而開發(fā)形成低毒、高效的靶向個性化治療藥物，已經(jīng)成為腫瘤治療藥物研發(fā)的最新趨勢。目前，進入臨床應(yīng)用的大部分靶向藥物都是國外制藥公司研 發(fā)形成的，這些靶向治療藥物價格昂貴，給病人造成沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的低毒、高效的靶向個性化治療藥物，也成為國內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究者的重要方向。
升麻是我國著名的常用中藥，地下根莖入藥，其藥用功效為清熱解毒、升舉陽氣和發(fā)表透疹。民間主治頭痛、牙痛、咽喉痛、麻疹及子宮脫垂等婦科疾病。在我國，升麻的藥用價值早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中就有記載，并被列為“上品”藥材。在國內(nèi)升麻屬植物:綠升麻(.Cimicifuga /beiit/a)、興安升麻(Cr i/aAarica)、大三葉升麻(Cr A<9rac7<9i/b7ia)的根莖均作為中藥升麻載入《中華人民共和國藥典》2005版。同屬植物黑升麻(C racemosa )，又稱蛇根草，在歐美國家也有悠久的使用歷史。在美國，黑升麻根莖的醇提物用來治療絕經(jīng)期婦女的潮熱和其它癥狀已有一百多年的歷史。在歐洲，黑升麻作為天然雌激素替代品，治療婦產(chǎn)科疾病也已有50年的歷史。近十年來美國黑升麻干燥根莖的醇提取物(含總?cè)圃碥粘煞? 2.5%)作為緩解更年期綜合癥的植物食品補充劑交易量達每年10億美元左右，一直是十種最受歡迎的產(chǎn)品之一。在德國，黑升麻根莖的醇提物也被推薦來治療經(jīng)前綜合癥，經(jīng)期腹痛和更年期綜合癥等癥狀。
云南升麻(Cimicifuga yunnanensis H)為多年生草本植物,根莖粗壯,帶木質(zhì)，外皮灰褐色，生有許多條根。莖高40-90厘米，下部疏被短柔毛，上部的毛較密。下部及中部的莖生為三回三出狀羽狀復(fù)葉；不裂或三深裂，邊緣具有不規(guī)則的鋸齒，兩面均被短柔毛，側(cè)生小葉斜卵形；莖上部葉為一回至二回三出復(fù)葉?？偁罨ㄐ蜷L5-13厘米，通常不分枝，或有時在花序下部具1-3條分支(長3.5-7厘米)；退化雄蕊橢圓形或近圓形，長3.7-5毫米，寬3-4毫米，頂端截形。白色，近膜質(zhì)，二淺裂；雄蕊長達8毫米，花藥卵圓形，長0.6-1毫米；心皮3-5，密被灰色柔毛，具短柄。瞢莢倒卵形，連同1-4毫米的柄共長12-18毫米，寬3-5暈米,被貼伏的短柔毛；種子4-5粒,長約3暈米,背腹面被橫向的鱗翅。7月開花,9月結(jié)果。主要分布于云南西北部麗江、香格里拉和德欽一帶海拔2900-4100間的山地林邊和草地。升麻屬植物的化學(xué)成分和藥理活性研究一直是國際上的研究熱點。對升麻中化學(xué)成分的研究主要集中在三萜及其苷類成份上，對其藥理活性研究則以類雌激素、抗骨質(zhì)疏松為主。約有50%的人類腫瘤中的p53是突變的，而在另外50%的腫瘤中，雖然p53未突變，但與P53調(diào)控相關(guān)的途徑常常是部分缺失的。所以，針對p53突變的癌癥治療策略成為現(xiàn)在癌癥治療研究的主要方向之一。同時在腫瘤細胞中對于突變的P53，在Tfe1S基因表達的背景下，細胞往往會表現(xiàn)出癌化的潛能，因此尋找能針對突變P53和Ras作用的化合物將有很大的治療腫瘤的潛能。目前，針對突變P53的治療方法主要是依靠在腫瘤細胞中重新激活野生型p53的表達或?qū)⑼蛔僷53恢復(fù)成野生型p53的辦法，主要是多肽，小分子化合物等，這些化合物都是國外 根據(jù)P53的結(jié)構(gòu)設(shè)計發(fā)現(xiàn)的，本發(fā)明主要是從云南省特有的植物資源分離提取發(fā)現(xiàn)具有能作用于突變P53的化合物。目前，針對突變p53的治療方法主要是依靠在腫瘤細胞中重新激活野生型p53的表達或?qū)⑼蛔働53恢復(fù)成野生型p53的辦法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為了拓展升麻三萜化合物研究的新領(lǐng)域，充分利用我國升麻資源，開發(fā)其新用途，從四川稻城縣羊拉鄉(xiāng)采集的云南升麻(C yunnanensis)的地上部分分離到兩個對P53信號通路靶向篩選細胞系有較好殺傷活性的新型羊毛留烷三萜類化合物KY13和KY19，并命名為 Yunnanterpenes D 和 Yunnanterpenes E ；
本發(fā)明提供的環(huán)阿爾廷型三萜化合物(237 ，24/ ，255.)-16 β, 23:23, 26_di印oxy-3/ ，I2/ , 24, 25 - tetrahydroxy - lanosta _7 ⑶ _en (KY13), KY13 結(jié)構(gòu)式如下:
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式為式1、II所示的羊毛甾烷三萜類化合物:
2.一種藥物組合物，含有有效量的權(quán)利要求1所述的羊毛留烷三萜類化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
3.權(quán)利要求1所述的羊毛留烷三萜類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的羊毛留烷三萜類化合物的應(yīng)用，其特征在于:其在制備靶向抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了兩種新穎結(jié)構(gòu)的新型羊毛甾烷三萜類化合物及其在制備抗腫瘤活性藥物中的應(yīng)用，針對腫瘤特異突變基因產(chǎn)物的靶向篩選結(jié)果表明，這兩種結(jié)構(gòu)類似的新型羊毛甾烷三萜類化合物對帶有腫瘤特異突變基因p53、Ras的腫瘤細胞具有細胞毒活性，而對正常細胞沒有或只有較低的細胞毒活性，這一特性表明新型羊毛甾烷三萜類化合物及以其為治療有效量的藥物組合物，具有制備針對腫瘤特異突變基因p53、Ras的個性化治療藥物的應(yīng)用潛力。
文檔編號C07J71/00GK103159821SQ20131010417
公開日2013年6月19日 申請日期2013年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月28日
發(fā)明者唐文如, 邱明華, 張繼虹, 年寅, 羅瑛, 王海燕, 朱暉, 吳曉明, 賈舒婷 申請人:昆明理工大學(xué), 中國科學(xué)院昆明植物研究所