專利名稱：基于酒石酸拆分合成工藝制備新型手性抗焦慮癥藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說，涉及一種基于酒石酸拆分合成工藝制備新型手性抗焦慮癥藥物。
背景技術(shù)：
焦慮癥同抑郁癥一樣是一類嚴(yán)重危害人們生活質(zhì)量的精神系統(tǒng)疾病，且影響面較抑郁癥更加廣泛。焦慮癥的發(fā)生與社會(huì)節(jié)奏加快、競(jìng)爭(zhēng)更加激烈明顯相關(guān)，因此隨著社會(huì)發(fā)展，焦慮癥的發(fā)病率在提高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)城市人口中焦慮癥的發(fā)病率約為1_2%，而發(fā)達(dá)國(guó)家近10%,且仍呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。據(jù)Decision Resources的一項(xiàng)最新研究，目前世界7個(gè)主要醫(yī)藥市場(chǎng)(美國(guó)，法國(guó)，德國(guó)，意大利，西班牙，英國(guó)和日本)上有8700多萬焦慮癥病人。公眾對(duì)焦慮癥，包括廣泛性焦慮癥、驚恐癥、強(qiáng)迫癥、社交焦慮癥和恐怖癥的認(rèn)識(shí)日益提高，且敢于面對(duì)焦慮而不回避，加上醫(yī)學(xué)診斷水平的提高，將促進(jìn)對(duì)焦慮癥的診斷、治療和這一市場(chǎng)藥物的使用。目前臨床應(yīng)用的抗焦慮藥種類繁多，概括起來主要有:(I)苯二氮卓類藥物(BDZs)，該類藥物的優(yōu)點(diǎn)是起效快(1-2周)，能迅速緩解軀體性焦慮，而且療效肯定，但也有過度鎮(zhèn)靜、協(xié)調(diào)功能減退、警覺性下降和認(rèn)知功能損害等缺點(diǎn)，長(zhǎng)期使用容易成癮。(2)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，如氟西汀，該類藥物通過降低突觸前自身受體敏感性，減少對(duì)5-HT神經(jīng)元的抑制，增加5-HT釋放及阻斷5-HT回吸收，提高突觸間隙內(nèi)5-HT水平，氧化酶抑制劑，包括可逆性單胺氧化酶抑制劑和不可逆性單胺氧化酶抑制劑。該類藥物副反應(yīng)發(fā)生率較高，比如性欲減退、早泄、眩暈、失眠、便秘、尿潴留等。(4)腎上腺素受體阻滯齊U，這類藥物可以選擇性的阻斷β受體，從而減輕心悸、臉紅、出汗等癥狀。被用于減輕局限性社交焦慮障礙患者中與表現(xiàn)場(chǎng)合(例如公眾演講，音樂演奏等)相關(guān)的生理癥狀，局限性較大，并且對(duì)有支氣管哮喘者、心力衰竭者以及糖尿病者均有使用禁忌。(5)阿扎哌隆類，屬非BDZs抗焦慮藥，如丁螺環(huán)酮、坦度螺酮、伊沙毗隆和吉毗隆等。鹽酸丁螺環(huán)酮能夠激動(dòng)海馬和杏仁核突觸后膜的5-ΗΤ1Α受體，從而產(chǎn)生抗焦慮作用。丁螺環(huán)酮與苯二氮卓類抗焦慮藥也一樣都具有良好的 療效，而且鹽酸丁螺環(huán)酮不良反應(yīng)發(fā)生率明顯小于苯二氮卓類抗焦慮藥，長(zhǎng)期使用也無明顯的依賴性。但是就目前對(duì)本藥的研究結(jié)果看，大都是關(guān)于本藥對(duì)廣泛性焦慮障礙的研究，而對(duì)于本藥對(duì)于社交焦慮障礙的研究資料尚不充分，有待于進(jìn)一步研究總結(jié)。(6)抗驚厥藥，這類藥物大都具有較強(qiáng)的穩(wěn)定情緒的作用，臨床常被作為心境穩(wěn)定劑用來治療躁狂及預(yù)防復(fù)發(fā)等。有報(bào)導(dǎo)抗癲癇藥加吧噴丁、拉莫三嗪對(duì)社交焦慮障礙的療效優(yōu)于安慰劑，但這方面資料有限，療效尚不肯定，故沒有足夠證據(jù)證明該類藥物在社交焦慮障礙的治療中能發(fā)揮作用。焦慮癥的普遍性與現(xiàn)有藥物的局限性形成明顯對(duì)比，因此臨床上迫切需要研發(fā)療效高、毒副作用少的新型抗焦慮藥物。由于精神系統(tǒng)疾病的市場(chǎng)需求增加，抗焦慮藥物成為世界多個(gè)制藥公司的關(guān)注。研發(fā)中所關(guān)注的主要靶點(diǎn)集中在Y-氨基丁酸受體(Y-GABA)、外周苯二氮卓受體、5-ΗΤ受體、神經(jīng)類固醇、膽囊收縮素受體(CCKB)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體(CFR)^i胺H受體、NMDA受體和膽堿能離子通道等幾個(gè)方面。已有的研究表明以這些靶點(diǎn)為模型用來發(fā)現(xiàn)和開發(fā)抗焦慮劑是可以成功的。理想的抗焦慮劑應(yīng)該是發(fā)現(xiàn)與這些焦慮靶點(diǎn)相關(guān)的高選擇性配體?？菇箲]的動(dòng)物模型多種多樣，但主要分為兩大類:條件反應(yīng)性實(shí)驗(yàn)(conditionedresponse tests)和非條件反應(yīng)性實(shí)驗(yàn)(unconditioned responsetests)，前者包括沖突實(shí)驗(yàn)和其他條件反應(yīng)性實(shí)驗(yàn)，測(cè)試動(dòng)物在某些實(shí)驗(yàn)條件下的誘發(fā)行為；后者種類較多，包括:探究實(shí)驗(yàn)、群體實(shí)驗(yàn)、抗天敵實(shí)驗(yàn)和其他非條件反應(yīng)性實(shí)驗(yàn)，測(cè)試動(dòng)物自發(fā)的、本能的行為。聞架十字迷宮是基于動(dòng)物自發(fā)的、本能的探究實(shí)驗(yàn)，Vogel飲水沖突實(shí)驗(yàn)是Vogel等人1971年在大鼠飲水動(dòng)機(jī)與它同時(shí)所遭受的足電擊懲罰使大鼠處在沖突狀態(tài)的一種簡(jiǎn)便、快速條件反應(yīng)性實(shí)驗(yàn)。因?yàn)榻箲]的發(fā)病與緊張、恐懼等精神因素密切相關(guān)，而上述兩種實(shí)驗(yàn)分別代表了抗焦慮實(shí)驗(yàn)非條件反應(yīng)和條件反應(yīng)性兩大類模型，并且不需要長(zhǎng)期訓(xùn)練動(dòng)物，加上對(duì)抗焦慮藥物特異性好，因此上述模型成為發(fā)現(xiàn)抗焦慮藥物的經(jīng)典模型，因此在篩選抗焦慮藥物研究中被廣泛采用。綜上所述,在現(xiàn)有技術(shù)中，抗焦慮藥物以苯二氮卓(Benzodiazepine)類抗焦慮藥為主，其作用機(jī)制是調(diào)整一種抑制性的神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)GABA的活性以緩解焦慮癥狀。但卻會(huì)產(chǎn)生諸如失眠、過敏、肌肉疼痛、虛弱、惡心、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、視力模糊、疲倦、混亂、妄想等副作用。在這種背景下，如何研發(fā)新一代副作用低、長(zhǎng)期服用安全性高又能明顯有效抗焦慮的藥物，已成為全球醫(yī)藥界所關(guān)注的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于，針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的抗焦慮藥物會(huì)產(chǎn)生諸如失眠、過敏、肌肉疼痛、虛弱、惡心、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、視力模糊、疲倦、混亂、妄想等副作用的缺陷，提供一種以靛紅酸酐為起始原料 ，吡啶作溶劑，加熱回流使其開環(huán)后與氨基乙酸乙酯進(jìn)行氨基與羧基乙酯的縮合反應(yīng)等一系列化學(xué)反應(yīng)的基于酒石酸拆分合成工藝制備新型手性抗焦慮癥藥物。本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是:構(gòu)造一種基于酒石酸拆分合成工藝制備新型手性抗焦慮癥藥物，包括以下步驟:SI以靛紅酸酐為起始原料，吡啶作溶劑，將其兩者加熱回流使所述靛紅酸酐開環(huán)后與氨基乙酸乙酯進(jìn)行氨基與羧基乙酯的縮合反應(yīng)，生成中間體2 ;S2將所述步驟SI中的中間體2溶解在乙酸中，進(jìn)行分子內(nèi)的關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到中間體3 ；S3將所述步驟S2中的中間體3溶解在乙醇中，并且以氫化鋁鋰為還原劑，加熱還原所述中間體3的母環(huán)上的兩個(gè)羰基，生成中間體4 ;S4將所述步驟S3中的中間體4溶解在乙醇中，加入乙酸酐，與所述中間體4上位阻較小的仲胺反應(yīng)，生成中間體5 ；S5將所述步驟S4中的中間體5溶解在鹽酸中，加入亞硝酸鈉，在所述中間體5上位阻較大的仲胺上接入所述亞硝酸鈉上的硝基，生成中間體6 ；S6將所述步驟S5中的中間體6溶解在無水乙酸中，并用鋅粉作為還原劑，將所述中間體6上的硝基還原成氨基，得到中間體7 ；S7將所述步驟S6中的中間體7溶解在乙酸中，加入環(huán)戊酮進(jìn)行反應(yīng)，生成中間體8 ；S8將所述步驟S7中的中間體8溶解在乙醇中，用氫氧化鈉水溶液將保護(hù)所述中間體8上仲胺的乙?；獾?，生成中間體9 ；S9將所述步驟S8中的 中間體9溶解在甲醇中，用質(zhì)量百分比濃度為10%鈀碳做催化劑，并通入氫氣還原所述中間體9分子中的雙鍵，得到中間體10 ；SlO將所述步驟S9中的中間體10溶解在乙醇中，用L-酒石酸進(jìn)行拆分，得到目標(biāo)分子(8AR，11AR)-9H-4，5，6，7，8A，10，11，11A-八氫環(huán)戊并[4,5]吡咯并[3，2，1_JK] [1,4]
苯并二氮雜卓。在本發(fā)明所述的基于酒石酸拆分合成工藝制備新型手性抗焦慮癥藥物中，所述步驟SI中的回流時(shí)間為24小時(shí)。在本發(fā)明所述的基于酒石酸拆分合成工藝制備新型手性抗焦慮癥藥物中，所述步驟S2中進(jìn)行分子內(nèi)的關(guān)環(huán)反應(yīng)溫度為25攝氏度，時(shí)間為24小時(shí)。在本發(fā)明所述的基于酒石酸拆分合成工藝制備新型手性抗焦慮癥藥物中，所述步驟S3中的加熱溫度為80攝氏度。在本發(fā)明所述的基于酒石酸拆分合成工藝制備新型手性抗焦慮癥藥物中，所述步驟S4中的反應(yīng)時(shí)間為7小時(shí)。在本發(fā)明所述的基于酒石酸拆分合成工藝制備新型手性抗焦慮癥藥物中，所述步驟S5中的溶解時(shí)間為8小時(shí)。在本發(fā)明所述的基于酒石酸拆分合成工藝制備新型手性抗焦慮癥藥物中，所述步驟S6中的溶解時(shí)間為8小時(shí)。在本發(fā)明所述的基于酒石酸拆分合成工藝制備新型手性抗焦慮癥藥物中，所述步驟S8中的溶解時(shí)間為12小時(shí)，水解溫度為70攝氏度。在本發(fā)明所述的基于酒石酸拆分合成工藝制備新型手性抗焦慮癥藥物中，所述步驟S9中通入氫氣還原所述中間體9分子中雙鍵的時(shí)間24小時(shí)。在本發(fā)明所述的基于酒石酸拆分合成工藝制備新型手性抗焦慮癥藥物中，所述步驟10中的溶解時(shí)間為2小時(shí)。實(shí)施本發(fā)明的基于酒石酸拆分合成工藝制備新型手性抗焦慮癥藥物，具有以下有益效果:本發(fā)明首次將酒石酸拆分合成新型手性抗焦慮癥藥物(8AR，11AR)-9H_4，5，6，7，8A，10，11，IlA-八氫環(huán)戊并[4,5]吡咯并[3，2，1-JK] [1，4]苯并二氮雜卓，其功效成分明確，療效明顯，副作用低，長(zhǎng)期服用安全性高，并且產(chǎn)率高。


下面將結(jié)合附圖及實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，附圖中:圖1是本發(fā)明的基于酒石酸拆分合成工藝制備新型手性抗焦慮癥藥物的步驟流程圖；圖2是本發(fā)明的基于酒石酸拆分合成新型手性抗焦慮癥藥物(8AR，11 AR) -9H-4,5，6，7，8A，10，11，11A-八氫環(huán)戊并[4,5]吡咯并[3，2，1-JK] [1，4]苯并二氮雜卓的化學(xué)結(jié)構(gòu)式；圖3是本發(fā)明的基于酒石酸拆分合成工藝制備新型手性抗焦慮癥藥物的中間體2的化學(xué)結(jié)構(gòu)式；圖4是本發(fā)明的基于酒石酸拆分合成工藝制備新型手性抗焦慮癥藥物的中間體3的化學(xué)結(jié)構(gòu)式；圖5是本發(fā)明的基于酒石酸拆分合成工藝制備新型手性抗焦慮癥藥物的中間體4的化學(xué)結(jié)構(gòu)式；圖6是本發(fā)明的基于酒石酸拆分合成工藝制備新型手性抗焦慮癥藥物的中間體5的化學(xué)結(jié)構(gòu)式；圖7是本發(fā)明的基于酒石酸拆分合成工藝制備新型手性抗焦慮癥藥物的中間體6的化學(xué)結(jié)構(gòu)式；圖8是本發(fā)明的基于酒石酸拆分合成工藝制備新型手性抗焦慮癥藥物的中間體7的化學(xué)結(jié)構(gòu)式；圖9是本發(fā)明的基于酒石酸拆分合成工藝制備新型手性抗焦慮癥藥物的中間體8的化學(xué)結(jié)構(gòu)式；圖10是本發(fā)明的基于酒石酸拆分合成工藝制備新型手性抗焦慮癥藥物的中間體9的化學(xué)結(jié)構(gòu)式；圖11是本發(fā)明的基于酒石酸拆分合成工藝制備新型手性抗焦慮癥藥物的中間體10的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。
具體實(shí)施例方式為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合附圖及實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。圖1示出了本發(fā)明的基于酒石酸拆分合成工藝制備新型手性抗焦慮癥藥物的步驟流程圖，SI以靛紅酸酐為起始原料，吡啶作溶劑，將其兩者加熱回流使所述靛紅酸酐開環(huán)后與氨基乙酸乙酯進(jìn)行氨基與羧基乙酯的縮合反應(yīng)，生成中間體2，加入氨基乙酸乙酯的作用是與開環(huán)后的靛紅酸酐進(jìn)行氨基與羧基乙酯的縮合反應(yīng)，加長(zhǎng)了母體的碳鏈，產(chǎn)率達(dá)到70%以上，在此過程中，回流時(shí)間為24小時(shí)。
O靛紅酸酐的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.一種基于酒石酸拆分合成工藝制備新型手性抗焦慮癥藥物，其特征在于，包括以下步驟: Si以靛紅酸酐為起始原料，吡啶作溶劑，將其兩者加熱回流使所述靛紅酸酐開環(huán)后與氨基乙酸乙酯進(jìn)行氨基與羧基乙酯的縮合反應(yīng)，生成中間體2 ； S2將所述步驟SI中的中間體2溶解在乙酸中，進(jìn)行分子內(nèi)的關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到中間體3 ;S3將所述步驟S2中的中間體3溶解在乙醇中，并且以氫化鋁鋰為還原劑，加熱還原所述中間體3的母環(huán)上的兩個(gè)羰基，生成中間體4 ; S4將所述步驟S3中的中間體4溶解在乙醇中，加入乙酸酐，與所述中間體4上位阻較小的仲胺反應(yīng)，生成中間體5 ； S5將所述步驟S4中的中間體5溶解在鹽酸中，加入亞硝酸鈉，在所述中間體5上位阻較大的仲胺上接入所述亞硝酸鈉上的硝基，生成中間體6 ； S6將所述步驟S5中的中間體6溶解在無水乙酸中，并用鋅粉作為還原劑，將所述中間體6上的硝基還原成氨基，得到中間體7 ； S7將所述步驟S6中的中間體7溶解在乙酸中，加入環(huán)戊酮進(jìn)行反應(yīng)，生成中間體8 ；S8將所述步驟S7中的中間體8溶解在乙醇中，用氫氧化鈉水溶液將保護(hù)所述中間體8上仲胺的乙酰基水解掉,生成中間體9 ； S9將所述步驟S8中的中間體9溶解在甲醇中，用質(zhì)量百分比濃度為10%鈀碳做催化齊U，并通入氫氣還原所述中間體9分子中的雙鍵，得到中間體10 ； SlO將所述步驟S9中的中間體10溶解在乙醇中，用L-酒石酸進(jìn)行拆分，得到目標(biāo)分子(8AR，11AR)-9H-4，5，6，7，8A，10，11，11A-八氫環(huán)戊并[4,5]吡咯并[3，2，1-JK] [1，4]苯并二氮雜卓。
2.如權(quán)利要求1所述的基于酒石酸拆分合成工藝制備新型手性抗焦慮癥藥物，其特征在于，所述步驟SI中的回流時(shí)間為24小時(shí)。
3.如權(quán)利要求1所述的基于酒石酸拆分合成工藝制備新型手性抗焦慮癥藥物，其特征在于，所述步驟S2中進(jìn)行分子內(nèi)的關(guān)環(huán)反應(yīng)溫度為25攝氏度，時(shí)間為24小時(shí)。
4.如權(quán)利要求1所述的基于酒石酸拆分合成工藝制備新型手性抗焦慮癥藥物，其特征在于，所述步驟S3中的加熱溫度為80攝氏度。
5.如權(quán)利要求1所述的基于酒石酸拆分合成工藝制備新型手性抗焦慮癥藥物，其特征在于，所述步驟S4中的反應(yīng)時(shí)間為7小時(shí)。
6.如權(quán)利要求1所述的基于酒石酸拆分合成工藝制備新型手性抗焦慮癥藥物，其特征在于，所述步驟S5中的溶解時(shí)間為8小時(shí)。
7.如權(quán)利要求1所述的基于酒石酸拆分合成工藝制備新型手性抗焦慮癥藥物，其特征在于，所述步驟S6中的溶解時(shí)間為8小時(shí)。
8.如權(quán)利要求1所述的基于酒石酸拆分合成工藝制備新型手性抗焦慮癥藥物，其特征在于，所述步驟S8中的溶解時(shí)間為12小時(shí)，水解溫度為70攝氏度。
9.如權(quán)利要求1所述的基于酒石酸拆分合成工藝制備新型手性抗焦慮癥藥物，其特征在于，所述步驟S9中通入氫氣還原所述中間體9分子中雙鍵的時(shí)間24小時(shí)。
10.如權(quán)利要求1所述的基于酒石酸拆分合成工藝制備新型手性抗焦慮癥藥物，其特征在于，所述步驟10中的溶解時(shí)間為2小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種基于酒石酸拆分合成工藝制備新型手性抗焦慮癥藥物，以靛紅酸酐為起始原料，吡啶作溶劑，加熱回流使其開環(huán)后與氨基乙酸乙酯進(jìn)行氨基與羧基乙酯的縮合反應(yīng)等一系列化學(xué)反應(yīng)制備的抗焦慮癥藥物。特別是功效成分明確，療效明顯，副作用低，長(zhǎng)期服用安全性高的用于治療焦慮癥的藥物。
文檔編號(hào)C07D487/06GK103204858SQ201310091120
公開日2013年7月17日 申請(qǐng)日期2013年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月20日
發(fā)明者沈光梓, 郝忠言, 王海平, 王小川, 歐武交, 陳衛(wèi) 申請(qǐng)人:廣州科瑞生物技術(shù)有限公司