15個(gè)具有降血脂作用的天然咖啡?？鼘幩犷惢衔锛捌鋺?yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及15個(gè)具有降血脂作用的咖啡酰奎寧酸類成分，它們從藥用植物露兜簕果實(shí)(Pandanus?tectorius?Soland.)降血脂組合物中得到。含有該15個(gè)化合物和/或之一的藥物及其制劑主要具有降低血中膽固醇和甘油三酯水平的功效，可用于高脂血癥及其的相關(guān)并發(fā)癥等疾病。
【專利說(shuō)明】15個(gè)具有降血脂作用的天然咖啡?？鼘幩犷惢衔锛捌鋺?yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及15個(gè)具有降血脂作用的咖啡酰奎寧酸類成分，它們從藥用植物露兜簕果實(shí)(Pandanus tectorius Soland.)降血脂組合物中得到。含有該15個(gè)化合物之一的藥物及其制劑主要具有降低血液中膽固醇和甘油三酯水平的功效，可用于高脂血癥及其的相關(guān)并發(fā)癥等疾病。

【背景技術(shù)】
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[0002]高脂血癥是心腦血管疾病發(fā)病的主要誘因之一，是威脅人類健康潛在的因素。隨著人們膳食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變，高脂血癥的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，而發(fā)病年齡呈下降趨勢(shì)，業(yè)已成為當(dāng)前社會(huì)的常見(jiàn)病和多發(fā)病。高脂血癥的預(yù)防與治療是當(dāng)今醫(yī)學(xué)熱點(diǎn)與難點(diǎn)，而使用降脂藥物是較為有效措施。在我國(guó)，諸多有著良好臨床應(yīng)用基礎(chǔ)的降血脂藥用植物在此領(lǐng)域展示了重要的科學(xué)價(jià)值與廣闊的應(yīng)用前景，而倍受關(guān)注。露兜簕果實(shí)為露兜樹科(Pandanaceae)露5?樹屬(Pandanus)植物露5?樹(Pandanus tectorius Soland.)的果實(shí)，其形態(tài)奇特，形似菠蘿，在黎族民間習(xí)稱露兜簕果實(shí)。露兜簕果實(shí)資源十分豐富，多生長(zhǎng)于黎族聚集地的海邊沙地、山坡林下及林緣較為陰濕地帶。課題組經(jīng)過(guò)在海南黎族地區(qū)的調(diào)研，發(fā)現(xiàn)露兜簕果實(shí)在海南一些地區(qū)作為藥物治療高脂血癥，臨床療效顯著。露兜簕果實(shí)是一種珍貴的藥用保健植物，具有廣闊的研究開發(fā)前景。前期研究表明，露兜簕果實(shí)降血脂作用確切，并已申請(qǐng)專利(專利號(hào)=201210058791.4)。迄今為止，尚未見(jiàn)有關(guān)露兜簕果實(shí)降血脂有效部位的組合物研究報(bào)道和專利。
[0003]本發(fā)明涉及15個(gè)具有降血脂作用的咖啡酰全寧酸類成分，它們從藥用植物露兜簕果實(shí)降血脂組合物中得到。該組合物的化學(xué)具體包括:3-0_caffeoylquinic acid(l),1-0-caffeoylquinic acid (2),4-0-caffeoylquinic acid (3),5-0-caffeoylquinicacid (4), 1,3-d1-0-caffeoylquinic acid (5), 1,4-d1-0-caffeoylquinic acid (6),I,5-d1-0-caffeoylquinic acid (7),3,4-d1-0-caffeoylquinic acid (8),3,5-d1-0-caffeoylquinic acid (9),4,5-d1-0-caffeoylquinic acid (10), I,3-d1-0-caffeoyl-ep1-quinic acid (II),3,5-d1-0-caffeoyl-ep1-quinic acid(12),methylI,3-d1-0-caffeoyl quinate(13), methyl3,4-d1-0-caffeoyl quinate(14),3,4,5-tr1-0-caffeoyl quinic acid(15)。
[0004]迄今為止，以上研究成果尚未有專利或文獻(xiàn)報(bào)道。
[0005]本發(fā)明的有益效果和意義在于:本發(fā)明之目的在于充分利用我國(guó)豐富的露兜簕果實(shí)藥用植物資源，深入進(jìn)行研究開發(fā)，在前期申請(qǐng)的一種降血脂藥用植物提取物的制備方法及其在制藥和保健品中的應(yīng)用的專利基礎(chǔ)上，進(jìn)一步明確該中藥有效部位的中藥組合物及其制劑的臨床應(yīng)用，即該中藥組合物由15個(gè)咖啡酰類成分組成，該中藥組合物及其制劑主要具有降低血液中膽固醇和甘油三酯水平的功效，可用于高脂血癥及其的相關(guān)并發(fā)癥的治療，并以期為臨床提供一種降血脂的現(xiàn)代中藥制劑。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本實(shí)驗(yàn)室利用現(xiàn)代分離技術(shù)和結(jié)構(gòu)測(cè)定手段對(duì)露兜簕果實(shí)降血脂活性部位進(jìn)行化學(xué)成分研究過(guò)程中，從中分離得到15個(gè)咖啡?？鼘幩犷惓煞?，分別為3-0-caffeoylquinic acid (I), 1-0-caffeoylquinic acid (2),4-0-caffeoyIquinicacid (3),5-0-caffeoylquinic acid (4), I,3-d1-0-caffeoylquinic acid(5),
1.4-d1-0-caffeoylquinicacid (6) , I,5-d1-0-caffeoylquinic acid (7),
3.4-d1-0-caffeoylquinicacid(8),3,5-d1-0-caffeoylquinic acid (9),4,5-d1-0-caffeoylquinic acid (10), I,3-d1-0-caffeoyl-ep1-quinic acid(II),3,5-d1-0-caffeoyl-ep1-quinic acid(12), methyl1,3-d1-0-caffeoyl quinate (13),methyl3,4-d1-0-caffeoyl quinate (14),3,4,5-tr1-0-caffeoyl quinic acid(15)。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0007]圖1:化合物提取分離流程
[0008]圖2:化合物1-15的結(jié)構(gòu)

【具體實(shí)施方式】
[0009]根據(jù)本發(fā)明所公開的技術(shù)內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員將很清楚本發(fā)明的其他實(shí)施方案，下述實(shí)施方案僅作示例。在不違反本發(fā)明主旨及范圍的情況下，可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種改變和改進(jìn)。這些改變和改進(jìn)均應(yīng)在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0010]取露兜簕果實(shí)，凈選、切段，水或醇類溶劑進(jìn)行提取。提取液經(jīng)濃縮干燥后得提取物A，經(jīng)大孔樹脂層析，以乙醇-水(0^-95%)為洗脫劑，得到15%-95%洗脫物，gp文中所述的組合物B。對(duì)組合物B進(jìn)行系統(tǒng)分離。利用反相MCI柱色譜進(jìn)行粗分離，以甲醇-水(O: 100-100: 0)梯度洗脫，得到15-200個(gè)流分。Fr.22-28經(jīng)凝膠柱層析，以甲醇-水洗脫，薄層檢測(cè)示蹤合并相同組分，得到10個(gè)流分。所得流分經(jīng)反相高效液相制備色譜分離，得到化合物12和8 ；Fr.34-42經(jīng)凝膠及ODS柱色譜分離，以甲醇-水洗脫，經(jīng)薄層示蹤合并相同組分，共得12個(gè)流分，所得流分經(jīng)反相高效液相制備色譜分離，得到化合物1，15。Fr.49經(jīng)凝膠柱色譜分離，以甲醇-水系統(tǒng)洗脫，薄層示蹤合并相同組分，共得6個(gè)流分，所得流分經(jīng)反相高效液相制備色譜分離，得到化合物2，6。Fr.63-83經(jīng)凝膠柱分離，以甲醇-水系統(tǒng)洗脫，薄層示蹤合并相同組分，共得13個(gè)流分，所得流分經(jīng)反相高效液相制備色譜分離，得到化合物5，7。Fr.84-108經(jīng)凝膠柱分離，以甲醇-水系統(tǒng)洗脫，薄層示蹤合并相同組分，共得14個(gè)流分，所得流分經(jīng)反相高效液相制備色譜分離，得到化合物9。Fr.121-133經(jīng)凝膠柱色譜分離，以甲醇-水系統(tǒng)洗脫，薄層示蹤合并相同組分，共得16個(gè)流分，所得流分經(jīng)反相高效液相制備色譜分離，得到化合物4，10。Fr.156-163經(jīng)凝膠柱色譜分離，以甲醇-水系統(tǒng)洗脫，薄層示蹤合并相同組分，共得10個(gè)流分，所得流分經(jīng)反相高效液相制備色譜分離，得到化合物3，11。
【權(quán)利要求】
1.從藥用植物露3?簕果實(shí)(Pandanustectorius Soland.)降血脂部位中得到15個(gè)具有降血脂作用的咖啡酰奎寧酸類化合物。
2.一種制備權(quán)利要求1中所述化合物的方法，包括下述步驟: (1)將步驟所得的有效部位的水溶液經(jīng)大孔樹脂柱層析，依次用水，30%乙醇，60%乙醇和95%乙醇洗脫，棄去水洗脫部位，依次得到30%乙醇洗脫物，60%乙醇洗脫物和95%乙醇洗脫物； (2)將步驟(1)中得到的大孔樹脂30%乙醇洗脫物濃縮，熱水溶解并經(jīng)MCI柱層析，用水:甲醇的體積比為100: O至O: 100的混合溶劑進(jìn)行梯度洗脫，按照所使用的不同梯度的洗脫液收集流分； (3)將步驟(2)中使用水:甲醇體積比為90: 10的混合溶劑洗脫下來(lái)的流份(Fr.22-28)經(jīng)高效液相制備色譜，得到化合物12和8 ; (4)將步驟(2)中使用水:甲醇體積比為85: 15的混合溶劑洗脫下來(lái)的流份(Fr.34-42)經(jīng)凝膠柱層析及反相C18柱層析，高效液相制備色譜，得到化合物I和15 ; (5)將步驟(2)中使用水:甲醇體積比為80: 20的混合溶劑洗脫下來(lái)的流份(Fr.49)經(jīng)凝膠柱層析，高效液相制備色譜，得到化合物2和6 ; (6)將步驟(2)中使用水:甲醇體積比為75: 25至70: 30的混合溶劑洗脫下來(lái)的流份(Fr.63-83)經(jīng)凝膠柱層析，高效液相制備色譜，得到化合物5和7 ; (7)將步驟(2)中使用水:甲醇體積比為70: 20至65: 35的混合溶劑洗脫下來(lái)的流份(Fr.84-108)經(jīng)凝膠柱層析，高效液相制備色譜，得到化合物9 ; (8)將步驟(2)中使用水:甲醇體積比為65: 35至60: 40的混合溶劑洗脫下來(lái)的流份(Fr.121-133)經(jīng)凝膠柱層析，高效液相制備色譜，得到化合物4和10 ； (9)將步驟(2)中使用水:甲醇體積比為60: 40的混合溶劑洗脫下來(lái)的流份(Fr.156-163)經(jīng)凝膠柱層析，高效液相制備色譜，得到化合物3和11 ;
3.根據(jù)權(quán)利2要求的方法，上述步驟中所使用的凝膠柱為S印hadexLH-20柱和HW-40C柱。
4.權(quán)利要求1所述中藥組合物及其制劑主要具有降低血液中膽固醇和甘油三酯水平的功效，可用于聞脂血癥及其的相關(guān)并發(fā)癥等疾病。
5.一種具有降血脂的組合物，含有只有一種權(quán)利要求1的化合物。
6.權(quán)利要求1所述中藥組合物在制備輔助高血脂疾病的保健品中的應(yīng)用。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述降血脂的中藥，其特征在于:所述的中藥為膠囊(軟膠囊)、顆粒劑(干混懸劑)、片劑(分散片、泡騰片、咀嚼片、口崩片)、溶液劑(糖漿)、丸劑(濃縮丸、滴丸、微丸)，或者為注射劑型。
【文檔編號(hào)】C07C69/732GK104045559SQ201310075373
【公開日】2014年9月17日 申請(qǐng)日期:2013年3月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月11日
【發(fā)明者】許旭東, 郭鵬, 田瑜, 張小坡, 吳崇明, 吳海峰 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所