專利名稱：一種美海曲林萘二磺酸鹽的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種藥物化合物的制備方法，具體涉及一種美海曲林萘二磺酸鹽的制備方法。
背景技術：
美海曲林萘二磺酸鹽為白色結(jié)晶性粉末，分子式(C19H2tlN2) 2C1(iH806S2，無毒、無腐蝕性、無放射性，不易燃、不易爆，屬抗組胺藥；并有抗膽堿及鎮(zhèn)靜作用，用于各種過敏反應性疾病。臨床上用于蕁麻疹、鼻炎、血管神經(jīng)性水腫及血清病，抗過敏的療效是撲爾敏的10倍，制劑為片劑。美國專利1975年報道了 Y-咔啉衍生物的合成(專利號2786059)，2005年中國專利CN03150674.7也報道了美海洛林_1，5萘二磺酸鹽的制備方法，該專利所示工藝顯示其流程是先制備美海曲林硫酸鹽，再將其轉(zhuǎn)換成磺酸鹽，由于硫酸根離子殘留，將對磺酸鹽轉(zhuǎn)化反應造成影響，硫酸根離子殘留濃度相對較高，產(chǎn)品純化相對困難。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提出一種美海曲林萘二磺酸鹽的制備方法，該方法制備的產(chǎn)品純
度高、質(zhì)量穩(wěn)定。本發(fā)明的目的是 這樣來實現(xiàn)的，其化學反應式如下:
權(quán)利要求
1.一種美海曲林萘二磺酸鹽的制備方法，其特征是制備方法包括以下步驟: (1)雙酯物的制備:在搪玻璃反應釜中加入丙烯酸甲酯，攪拌控溫為15-30°c，將甲胺氣體直接通入反應釜中，控溫于30-35°C攪拌40分鐘，用水沖泵抽去低沸物； (2)環(huán)合、脫羧:在反應釜中，加入甲苯、雙酯，降溫加入氫化鈉和液體甲醇鈉，攪拌引發(fā)反應，至澄清粘稠，將反應物冷卻至0°C，強烈攪拌下滴入20%鹽酸至溶液澄清，靜止分層，分取甲苯，用濃鹽酸提取兩次甲苯，合并鹽酸層，攪拌下加熱回流6小時，得1-甲基-哌啶酮鹽酸鹽的鹽酸溶液，減壓蒸出鹽酸，加入乙醇； (3)芐基苯肼鹽酸鹽的制備:在搪玻璃反應釜中，通入氮氣保護，加入苯肼、甲苯、三乙胺，攪拌升溫于緩慢滴加氯化芐，反應I小時，再緩慢升溫回流4小時，然后降溫過濾，濾餅用甲苯洗滌； (4)成品的制備:將步驟3所得產(chǎn)品，加入步驟2的乙醇溶液中，升溫回流4小時，降溫加入1，5-萘二磺酸鈉鹽，再升溫回流3小時，降至室溫甩濾，先后用甲醇、水洗滌甩濾得粗品，再用DMF和氨水重結(jié)晶,最后用甲醇噴淋,得高純度產(chǎn)品。
2.如權(quán)利要求書I所述的一種美海曲林萘二磺酸鹽的制備方法，其特征是步驟(I)控溫于35-45 °C反應。
3.如權(quán)利要求書I所述的一種美海曲林萘二磺酸鹽的制備方法，其特征是步驟(2)加入氫化鈉和液體甲醇鈉混合物反應。
4.如權(quán)利要求書I所述的一種美海曲林萘二磺酸鹽的新的制備方法，其特征是步驟(2)采用鹽酸進行脫羧反應。
5.如權(quán)利要求書I所述的一種美海曲林萘二磺酸鹽的制備方法，其特征是步驟(3)直接制備芐基苯肼鹽酸鹽固體，而不是芐基苯肼油狀液體。
6.如權(quán)利要求書I所述的一種美海曲林萘二磺酸鹽的制備方法，其特征是步驟(4)采用芐基苯肼鹽酸鹽固體和1，5-萘二磺酸鈉鹽直接制備美海曲林萘二磺酸鹽，而前期不須用硫酸酸化。
7.如權(quán)利要求書I所述的一種美海曲林萘二磺酸鹽的制備方法，其特征是步驟(4)產(chǎn)品的精制步驟采用甲醇、水多次淋洗，并用DMF和氨水重結(jié)晶。
全文摘要
一種美海曲林萘二磺酸鹽的制備方法，其特征是包括以下步驟(1)以丙烯酸甲酯和甲胺氣體攪拌控溫15-30℃反應，用水沖泵抽去低沸物。(2)加入甲苯、雙酯，氫化鈉和液體甲醇鈉，攪拌引發(fā)反應，強烈攪拌下滴入鹽酸溶液，加熱回流，得1-甲基-哌啶酮鹽酸鹽的鹽酸溶液。(3)加入苯肼、甲苯、三乙胺，攪拌升溫緩慢滴加氯化芐進行反應。(4)將1-甲基-哌啶酮鹽酸鹽的鹽酸溶液，加入第三步產(chǎn)物的乙醇溶液中，加入1,5-萘二磺酸鈉鹽反應，降至室溫甩濾，先后用甲醇、水洗滌甩濾得粗品。再用DMF和氨水重結(jié)晶，最后用甲醇噴淋，得高純度產(chǎn)品。該法避免用硫酸酸化，有利于磺酸化反應。工藝簡單，收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好。
文檔編號C07C303/32GK103073546SQ201310037549
公開日2013年5月1日 申請日期2013年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月31日
發(fā)明者張方正, 曾錫瑞, 肖芳政, 龍梅 申請人:吉安市海洲醫(yī)藥化工有限公司