作為防乙肝病毒感染的抗病毒劑的氨磺酰苯甲酰胺衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括用作前基因組RNA衣殼化抑制劑的氨磺酰苯甲酰胺衍生物，用于治療乙型肝炎病毒（HBV）感染。
【專利說明】作為防乙肝病毒感染的抗病毒劑的氨磺酰苯甲酰胺衍生物
[0001]交叉引用相關申請
本申請要求2011年7月I日遞交的美國臨時申請?zhí)枮?1/503830的申請的優(yōu)先權，該申請的內容通過參考被整體弓丨用到本申請中。
發(fā)明領域
[0002]本發(fā)明描述了作為前基因組RNA衣殼化抑制劑和用于治療乙型肝炎病毒(HBV)感染和相關病癥的化合物和制備方法。
【背景技術】
[0003]乙型肝炎病毒(HBV)感染依然是一個主要的公共衛(wèi)生問題。當前，全世界估計有3.5億人，其中美國有140萬人患有慢性HBV(麥克馬洪，2005)。如果不進行治療，這些人中大約將會有三分之一的人死于嚴重的肝臟疾病，比如肝硬化和肝癌(李，1997 ;洛克，2004)。
[0004]目前，有七種藥物可以用于慢性乙型肝炎的治療，包括兩個α-干擾素配方(標準的和peg修飾的)和五個抑制HBV DNA聚合酶的核苷類似物(拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋)(基夫等，2008)。目如，首選的一線治療選擇是恩替卡韋、替諾福韋或聚乙二醇化干擾素a-2a。然而，即使使用一線治療選擇，聚乙二醇化干擾素a-2a也僅可以在三分之一的接受治療的病人中有效的取得血清學的里程碑，并經常伴有嚴重的副反應(詹森等，2005 ;劉等，2005 ;佩列洛，2009)。恩替卡韋和替諾福韋是高效的HBV抑制劑，但長期的或可能終身的治療需要連續(xù)不斷的抑制HBV復制，最終可能會由于耐藥病毒的出現而導致失敗(戴斯塔，2009)。因此，迫切需要引入一種新的、安全的和有效的治療慢性乙型肝炎的方法，這已被美國國家過敏與傳染性疾病研究院列為最優(yōu)先級評定區(qū)。
[0005]HBV為肝脫氧核糖核酸病毒科家系的非細胞病的、肝臟泛嗜性的DNA病毒。前基因組(pg) RNA是HBV DNA和衣殼化HBV DNA的反轉錄復制的模板，與病毒DNA聚合酶一起進入到核衣殼，這對后續(xù)的病毒DNA合成石必不可少的。前基因組(pg) RNA衣殼化的抑制將阻止HBV復制并為HBV的治療提供一種新的治療方法。
[0006]臨床上，前基因組(pg)衣殼化的抑制提供的治療優(yōu)勢如下:第一，前基因組(pg)衣殼化的抑制將為那些不能忍受或不能得益于現有藥物療法的病人提供一種額外的選擇以完善現有的藥物療法(阿克巴等，2009 ;廖，2009 ;彼得斯，2009 ;維甘德，范博梅爾和博格)。第二，基于不同的抗病毒機制，前基因組(Pg)衣殼化的抑制將會有效的預防對現有的有效的DNA聚合酶抑制劑有反抗作用的HBV變異體(徐亮和洛克尼尼，2009)。第三，如人體免疫缺損病毒(HIV)傳染的高效抗逆轉錄病毒治療(HAART)(艾斯特和Cihlar)，前基因組(Pg)衣殼化的抑制劑和DNA聚合酶抑制劑的聯合治療會協同的抑制HBV復制并阻止抗藥性的出現，因此為慢性乙型肝炎提供一種更安全和更有效的治療方法。
[0007]需要一種用于治療感染乙型肝炎病毒的病人的疾病緩解和有效的新的抗病毒藥物。需要一種用于治療感染抗藥性乙型肝炎病毒的病人的疾病緩解和有效的新的抗病毒藥物。本發(fā)明滿足了對治療感染乙型肝炎病毒的病人疾病緩解和有效的新抗病毒藥物的需要。

【發(fā)明內容】

[0008]本發(fā)明針對使用如式(I)所示的氨磺酰苯甲酰胺衍生物的新方法，作為治療乙型肝炎病毒(HBV)感染和相關病癥的HBV的前基因組RNA衣殼化抑制劑。
【權利要求】
1.一種治療乙型肝炎病毒(HBV)感染和相關病癥的方法，所述方法包括向對象施用至少一種有效劑量的具有式(I)結構的化合物:
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述的至少一種化合物為下述化合物中的至少一種: 2-氯-5-氨磺酰-N-(3-甲苯基-苯甲酰胺； 4-氟-3-氨磺酰-N-3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺； N- (2-氯-5-三氟甲基-苯基)-4-氟-3-氨磺酰-苯甲酰胺； N-苯基-3-氨磺酰-苯甲酰胺； 5-仲丁基氨磺酰-N-(3，4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺； 3-二乙基氨磺酰-N-苯基-苯甲酰胺； 5- 二乙基氨磺酰-N- (3, 4- 二氟-苯基)-2-氟-苯甲酰胺；2-氯-5- 二乙基氨磺酰-N-間-甲苯基-苯甲酰胺；N- (4-氯苯基)-3- 二乙基氨磺酰-苯甲酰胺；5-烯丙基氨磺酰-N- (3, 4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺；N- (3, 4- 二氟苯基)-5- 二丙基氨磺酰-2-氟-苯甲酰胺；5-環(huán)庚基氨磺酰-N- (3，4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺；5-環(huán)庚基氨磺酰-2-氟-N-對甲苯基-苯甲酰胺；5-環(huán)庚基氨磺酰-N- (3，4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺；2-溴-5-環(huán)庚基氨磺酰-N-苯基-苯甲酰胺；4-氯-3-環(huán)庚基氨磺酰-N-(4-氟苯基)-苯甲酰胺；3-環(huán)庚基氨磺酰-4-甲基-N-苯基-苯甲酰胺；N- (3，4- 二氟苯基)-4-氟-3- (2-甲基環(huán)庚基氨磺酰)-苯甲酰胺；3-環(huán)戊基氨磺酰-N-苯基-苯甲酰胺；5-環(huán)戊基氨磺酰-N-(3，4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺；5-環(huán)戊基氨磺酰-2-氟-N - (4-氟苯基)-苯甲酰胺；5-環(huán)戊基氨磺酰-N- (3，5- 二甲基苯基)-2-氟-苯甲酰胺；3-環(huán)戊基氨磺酰-4-氟-N-3-甲苯基-苯甲酰胺；5-環(huán)戊基氨磺酰-N- (3，5- 二氯苯基)-2-氟-苯甲酰胺；3-[(呋喃-2-甲基)-氨磺酰]-N-苯基-苯甲酰胺；N- (3-氯-4-氟苯基)-5-[(呋喃-2-甲基)-氨磺酰]-2-甲基-苯甲酰胺；2-氟-N-(3-氟苯基)-5-[(呋喃-2-甲基)_氨磺酰]-苯甲酰胺；N- (3，5-二氯苯基)-2-氟-5-[(呋喃-2-甲基)-氨磺酰]-苯甲酰胺；4-氯_3-[(呋喃-2-甲基)-氨磺酰]-N-3-甲苯基-苯甲酰胺；5-[(4-氯-3-苯氨羰基-苯磺酰)-甲基]-呋喃-2-羧酸甲酯；N- (3-氯苯基)-5- (2-環(huán)己-1-烯基-乙基氨磺酰)-2-氟-苯甲酰胺；5- (2-環(huán)己-1-烯基-乙基氨磺酰)-N- (3，5-二甲苯基)-2-氟-苯甲酰胺；5- (2-環(huán)己-1-烯基-乙基氨磺酰)-N- (3，5-二甲苯基)-2-氟-苯甲酰胺；N- (3-氯苯基)-4-氟-3-[(吡啶-3-甲基)-氨磺酰]-苯甲酰胺；N- (3, 4- 二氟苯基)-2-氟-5-苯乙基氨磺酰-苯甲酰胺；N- (3-氯苯基)-2-氟-5-苯乙基氨磺酰-苯甲酰胺；5-芐基氨磺酰-N- (3-氯-4-氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺；5-芐基氨磺酰-2-氯-N-苯基-苯甲酰胺；N- (4-氯苯基)5- [2- (3，4 二甲氧基苯基)-乙基氨磺酰]-2-氟-苯甲酰胺；5- (2-氯-芐基氨磺酰)-N- (3, 4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺；3-(2-氯-芐基氨磺酰)-N- (4-氯苯基)-4-氟-苯甲酰胺；2-氟-5- (4-甲氧基苯氨磺酰)-N-3-甲苯基-苯甲酰胺；2-氟-5- (4-氟苯氨磺酰)-N-3-甲苯基-苯甲酰胺；N- (4-氯苯基)-3- (3-氟苯氨磺酰)-苯甲酰胺；N- (4-氯苯基)-3-2-甲基 苯磺酰胺-苯甲酰胺；N-苯基-3-間甲苯氨磺酰-苯甲酰胺；N-苯基-3-鄰甲苯氨磺酰-苯甲酰胺； 3-(芐基-乙基-氨磺酰)-N-(3，4- 二氟苯基)-4-氟-苯甲酰胺； 5-(氮雜環(huán)庚烷-1-磺酰)-N- (3，4-二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺； 4-甲基-N-苯基-3-(哌啶-1-磺酰)-苯甲酰胺； 4-甲基-N-苯基-3-(哌啶-1-磺酰)-苯甲酰胺； 4-氯-N- (3-氟苯基)-3-(嗎啉-4-磺酰)-苯甲酰胺； 4-氯-N-苯基-3-(硫代嗎啉-4-磺酰)-苯甲酰胺； 5-仲丁基氨磺酰-N-(3，4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺； 5- 二乙基氨磺酰-N- (3，4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺； 5-烯丙基氨磺酰-N- (3，4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺； N- (3, 4- 二氟苯基)-5- 二丙基氨磺酰-2-氟-苯甲酰胺； 5-環(huán)庚基氨磺酰-N- (3，4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺； 5-(氮雜環(huán)庚烷-1-磺酰)-N- (3，4-二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺； 5-環(huán)己基氨磺酰-N- (3，4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺； 5-環(huán)戊基氨磺酰-N- (3，4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺； N- (3, 4- 二氟苯基)-2-氟-5-苯乙基氨磺酰-苯甲酰胺； 5- (2-氯芐基氨磺酰)-N- (3, 4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺； 和它們的藥學上可接受形式。
3.根據權利要求1所述的方法，其中所述的至少一種化合物以還包含至少一種賦形劑的組合物被施用。
4.根據權利要求3所述的方法，其中所述的至少一種化合物為下述化合物中的至少一種: 2-氯-5-氨磺酰-N-3-甲苯基-苯甲酰胺； 4-氟-3-氨磺酰-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺； N- (2-氯-5-三氟甲基-苯基)-4-氟-3-氨磺酰-苯甲酰胺； N-苯基-3-氨磺酰-苯甲酰胺； 5-仲丁基氨磺酰-N-(3，4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺； 3-二乙基氨磺酰-N-苯基-苯甲酰胺； 5- 二乙基氨磺酰-N- (3, 4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺； 2-氯-5- 二乙基氨磺酰-N-間甲苯基-苯甲酰胺； N- (4-氯苯基)-3- 二乙基氨磺酰-苯甲酰胺； 5-烯丙基氨磺酰-N- (3, 4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺； N- (3, 4- 二氟苯基)-5- 二丙基氨磺酰-2-氟-苯甲酰胺； 5-環(huán)庚基氨磺酰-N- (3，4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺； 5-環(huán)庚基氨磺酰-2-氟-N-對甲苯基-苯甲酰胺； 5-環(huán)庚基氨磺酰-N- (3，4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺； 2-溴-5-環(huán)庚基氨磺酰-N-苯基-苯甲酰胺； 4-氯-3-環(huán)庚基氨 磺酰-N-(4-氟苯基)-苯甲酰胺； 3-環(huán)庚基氨磺酰-4-甲基-N-苯基-苯甲酰胺；N- (3，4- 二氟苯基)-4-氟-3- (2-甲基環(huán)庚基氨磺酰)-苯甲酰胺；3-環(huán)戊基氨磺酰-N-苯基-苯甲酰胺；5-環(huán)戊基氨磺酰-N- (3，4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺；5-環(huán)戊基氨磺酰-2-氟-N- (4-氟苯基)-苯甲酰胺；5-環(huán)戊基氨磺酰-N- (3，5- 二甲基苯基)-2-氟-苯甲酰胺；3-環(huán)戊基氨磺酰-4-氟-N-3-甲苯基-苯甲酰胺；5-環(huán)戊基氨磺酰-N- (3，5- 二氯苯基)-2-氟-苯甲酰胺；3-[(呋喃-2-甲基)-氨磺酰]-N-苯基-苯甲酰胺；N- (3-氯-4-氟苯基)-5-[(呋喃-2-甲基)-氨磺酰]-2-甲基-苯甲酰胺；2-氟-N-(3-氟苯基)-5-[(呋喃-2-甲基)_氨磺酰]-苯甲酰胺；N- (3，5-二氯苯基)-2-氟-5-[(呋喃-2-甲基)-氨磺酰]-苯甲酰胺；4-氯_3-[(呋喃-2-甲基)-氨磺酰]-N-3-甲苯基-苯甲酰胺；5-[(4-氯-3-苯氨羰基-苯磺酰)-甲基]-呋喃-2-羧酸甲酯；N- (3-氯苯基)-5- (2-環(huán)己-1-烯基-乙基氨磺酰)-2-氟-苯甲酰胺；5- (2-環(huán)己-1-烯基-乙基氨磺酰)-N- (3，5-二甲苯基)-2-氟-苯甲酰胺；5- (2-環(huán)己-1-烯基-乙基氨磺酰)-N- (3，5-二甲苯基)-2-氟-苯甲酰胺；N- (3-氯苯基)-4-氟-3-[(吡啶-3-甲基)-氨磺酰]-苯甲酰胺；N- (3, 4- 二氟苯基)-2-氟-5-苯乙基氨磺酰-苯甲酰胺；N- (3-氯苯基)-2-氟-5-苯乙基氨磺酰-苯甲酰胺；5-芐基氨磺酰-N- (3-氯-4-氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺；5-芐基氨磺酰-2-氯-N-苯基-苯甲酰胺；N- (4-氯苯基)5- [2- (3，4 二甲氧基苯基)-乙基氨磺酰]-2-氟-苯甲酰胺；5- (2-氯-芐基氨磺酰)-N- (3, 4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺；3-(2-氯-芐基氨磺酰)-N- (4-氯苯基)-4-氟-苯甲酰胺；2-氟-5- (4-甲氧基苯氨磺酰)-N-3-甲苯基-苯甲酰胺；2-氟-5-(4-氟苯氨磺酰)-N-3-甲苯基-苯甲酰胺；N- (4-氯苯基)-3- (3-氟苯氨磺酰)-苯甲酰胺；N- (4-氯苯基)-3-2-甲基苯磺酰胺-苯甲酰胺；N-苯基-3-間甲苯氨磺酰-苯甲酰胺；N-苯基-3-鄰甲苯氨磺酰-苯甲酰胺；3-(芐基-乙基-氨磺酰)-N-(3，4- 二氟苯基)-4-氟-苯甲酰胺；5-(氮雜環(huán)庚烷-1-磺酰)-N- (3，4-二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺；4-甲基-N-苯基-3-(哌啶-1-磺酰)-苯甲酰胺；4-甲基-N-苯基-3-(哌啶-1-磺酰)-苯甲酰胺；4-氯-N- (3-氟苯基)-3-(嗎啉-4-磺酰)-苯甲酰胺；4-氯-N-苯基-3-(硫代嗎啉-4-磺酰)-苯甲酰胺；5-仲丁基氨磺酰-N-(3，4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺；5- 二乙基氨磺酰-N- (3，4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺；5-烯丙基氨磺酰-N- (3，4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺；N- (3, 4- 二氟苯基)-5- 二丙基氨磺酰-2-氟-苯甲酰胺； 5-環(huán)庚基氨磺酰-N- (3，4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺； 5-(氮雜環(huán)庚烷-1-磺酰)-N- (3，4-二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺； 5-環(huán)己基氨磺酰-N- (3，4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺； 5-環(huán)戊基氨磺酰-N- (3，4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺； N- (3, 4- 二氟苯基)-2-氟-5-苯乙基氨磺酰-苯甲酰胺； 5- (2-氯芐基氨磺酰)-N- (3, 4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺； 和它們的藥學上可接受形式。
5.一種治療乙型肝炎病毒(HBV)感染和相關病癥的方法，所述方法包括向對象施用至少一種有效劑量的具有式(II)結構的化合物:
6.根據權利要求5所述的方法，其中所述的至少一種化合物為下述化合物中的至少一種: 5-仲丁基氨磺酰-N- (3，4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺； 5-二乙基氨磺酰-N- (3, 4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺； 5-烯丙基氨磺酰-N- (3, 4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺； N- (3, 4- 二氟苯基)-5- 二丙基氨磺酰-2-氟-苯甲酰胺； 5-環(huán)庚基氨磺酰-N- (3，4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺； 5-(氮雜環(huán)庚烷-1-磺酰)-N- (3, 4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺； 5-環(huán)己基氨磺酰-N- (3，4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺； 5-環(huán)戊基氨磺酰-N- (3，4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺； N- (3, 4- 二氟苯基)-2-氟-5-苯乙基氨磺酰-苯甲酰胺； 5-(2-氯-芐基氨磺酰)-N- (3, 4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺； 和它們的藥學上可接受形式。
7.根據權利要求5所述的方法，其中所述的至少一種化合物以還包含至少一種賦形劑的組合物被施用。
8.根據權利要求7所述的方法，其中所述的至少一種化合物為下述化合物中的至少一種:5-仲丁基氨磺酰-N- (3，4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺； 5- 二乙基氨磺酰-N- (3, 4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺； 5-烯丙基氨磺酰-N- (3, 4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺； N- (3, 4- 二氟苯基)-5- 二丙基氨磺酰-2-氟-苯甲酰胺； 5-環(huán)庚基氨磺酰-N- (3，4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺； 5-(氮雜環(huán)庚烷-1-磺酰)-N- (3，4-二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺； 5-環(huán)己基氨磺酰-N- (3，4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺； 5-環(huán)戊基氨磺酰-N- (3，4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺； N- (3, 4- 二氟苯基)-2-氟-5-苯乙基氨磺酰-苯甲酰胺； 5- (2-氯-芐基氨磺酰)-N- (3, 4- 二氟苯基)-2-氟-苯甲酰胺； 和它們的藥學上可接受形式。
9.一種治療乙型肝炎病毒(HBV)感染和相關病癥的方法，所述方法包括向對象施用至少一種有效劑量的具有式(III)結構的化合物:
10.根據權利要求9所述的方法，其中至少一種化合物為下述化合物中的至少一種 3-(氮雜環(huán)庚烷-1-磺酰)-N-芐基-4-氯-苯甲酰胺； N-芐基-4-氯-3-(哌啶-1-磺酰)-苯甲酰胺； N-芐基-4-甲基-3- (4-甲基-哌啶-1-磺酰)-苯甲酰胺； N-芐基-3-芐基氨磺酰-4-甲基-苯甲酰胺； 3-(3-芐基氨甲酰-苯磺酰)-苯甲酸； N-芐基-4-溴-3- 二乙基氨磺酰-苯甲酰胺； 和它的藥學可接受形式。
11.根據權利要求9所述的方法，其中所述的至少一種化合物以還包含至少一種賦形劑的組合物被施用。
12.根據權利要求11所述的方法，其中所述的至少一種化合物為下述化合物中的至少一種: 3-(氮雜環(huán)庚烷-1-磺酰)-N-芐基-4-氯-苯甲酰胺； N-芐基-4-氯-3-(哌啶-1-磺酰)-苯甲酰胺；N-芐基-4-甲基-3- (4-甲基-哌啶-1-磺酰)-苯甲酰胺； N-芐基-3-芐基氨磺酰-4-甲基-苯甲酰胺； 3-(3-芐基氨甲酰-苯磺酰)-苯甲酸； N-芐基-4-溴-3- 二乙基氨磺酰-苯甲酰胺； 和其藥學上可接受形式。
13.一種治療乙型肝炎病毒(HBV)感染和相關病癥的方法，所述方法包括向對象施用至少一種有效劑量的具有式(IV)結構的化合物:
14.根據權利要求13所述的方法，其中所述的至少一種化合物以還包含至少一種賦形劑的組合物被施用。
【文檔編號】C07D211/06GK103889953SQ201280039363
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2012年6月29日 優(yōu)先權日:2011年7月1日
【發(fā)明者】巨濤·郭, 曉東·徐, 蒂莫西·M·布洛克 申請人:肝炎與病毒研究所, 費城健康&教育公司d/b/a德雷塞爾大學醫(yī)學院