苯并噻唑化合物及其藥學上的應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了如本文所述的式I的化合物：或其鹽。本發(fā)明還提供了包括式I的化合物的藥物組合物，用于制備式I的化合物的方法，用于制備式I的化合物中間體，以及在哺乳動物中使用式I的化合物治療HIV病毒增殖，治療AIDS或延緩AIDS或ARC癥狀發(fā)作的治療方法。
【專利說明】苯并噻唑化合物及其藥學上的應用
[0001]相關申請的交叉參考
[0002]本專利申請要求2011年4月21提交的美國申請序號61/477922的優(yōu)先權，在此將其引入作為參考。
【背景技術】
[0003]人類免疫缺陷性病毒(HIV)感染與相關疾病是全世界范圍的一個重要公共衛(wèi)生問題。I型人類免疫缺陷性病毒(HIV-1)編碼病毒復制所需的3個酶:逆轉錄酶、蛋白酶和整合酶。雖然藥物靶向逆轉錄酶和蛋白酶廣泛使用而且已經(jīng)顯示有效，尤其是當聯(lián)合使用時，但是毒性和耐藥菌株的發(fā)展已經(jīng)限制了它們的用處(Palella，et al N.Engl.J.Med.(1998) 338:853-860; Richman, D.D.Nature (2001) 410:995-1001)。因此，需要抑制 HIV 復制的新藥劑。還需要針對病毒生活周期中的改變位點的藥劑，包括靶向晶狀體上皮源性生長因子(LEDGF/p75)與HIV-1整合酶的相互作用的藥劑。

【發(fā)明內容】

[0004]本發(fā)明提供了用于治療HIV感染的化合物和方法。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種本發(fā)明的化合物，其是式I的化合物:
[0005]
【權利要求】
1.式I的化合物:
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中: G1是S，G2是N，與G1連接的虛鍵是單鍵，與G2連接的虛鍵是雙鍵，與R5連接的波浪鍵是單鍵；或者 G1是S，G2是NR6，與G1連接的虛鍵是單鍵，與G2連接的虛鍵是單鍵，與R5連接的波浪鍵是雙鍵而且R5是氧。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的化合物，其中R1是H或鹵素。
4.根據(jù)權利要求1-3中任一項所述的化合物，其中R3’是H。
5.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中式I的化合物是式Ih的化合物或其鹽:
6.根據(jù)權利要求1-5中任一項所述的化合物，其中R3是(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基或-O (C1-C6)烷基，其中R3a的任意(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基或-O (C1-C6)烷基任選被一個或多個選自-O(C1-C6)烷基，鹵素，氧和-CN的基團取代。
7.根據(jù)權利要求1-5中任一項所述的化合物，其中R3是-OC(CH3) 3。
8.根據(jù)權利要求1-7中任一項所述的化合物，其中R4選自: a)芳基，雜環(huán)和雜芳基，其中任意芳基，雜環(huán)和雜芳基任選被一個或多個基團取代，所述基團各自獨立地選自鹵素，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C1-C6)鹵代烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，-(C1-C6)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基，-0H, -O(C1-C6)烷基，-SH, -S(C1-C6)燒基，-NH2,-NH(Q-C6)烷基和-NGC1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任選被羥基，-O(C1-C6)烷基，氰1基或氧取代；和 b)芳基，雜芳基，螺旋雜 環(huán)，稠合雜環(huán)或橋接雜環(huán)；其中芳基，雜芳基，螺旋雜環(huán)，稠合雜環(huán)或橋接雜環(huán)各自獨立地被一個或多個Z7基團取代，和任選被一個或多個Z1基團取代。
9.根據(jù)權利要求1-7中任一項所述的化合物，其中R4選自: a)芳基，雜環(huán)和雜芳基，其中任意芳基，雜環(huán)和雜芳基任選被一個或多個基團取代，所述基團各自獨立選自地鹵素，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C1-C6)鹵代烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，-(C1-C6)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基，-0H, -O(C1-C6)烷基，-SH, -S(C1-C6)燒基，-NH2,-NH(Q-C6)烷基和-NGC1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任選被羥基，_0(C1-C6)烷基，氰1基或氧取代；和 b)芳基和雜芳基，其中芳基和雜芳基各自獨立被一個或多個Z7基團取代，和任選被一個或多個Z1基團取代。
10.根據(jù)權利要求1-7中任一項所述的化合物，其中R4選自芳基，雜環(huán)和雜芳基，其中R4的任意芳基，雜環(huán)和雜芳基任選被一個或多個基團取代，所述基團各自獨立地選自鹵素，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C1-C6)鹵代烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，-(C1-C6)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基，-0H, -O (C1-C6)烷基，-SH, -S (C1-C6)烷基，_NH2, -NH(C1-C6)烷基和-N(XC1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任選被羥基，-O(C1-C6)烷基，氰基或氧取代。
11.根據(jù)權利要求1-7中任一項所述的化合物，其中R4是:
12.根據(jù)權利要求1-7中任一項所述的化合物，其中R4是:
13.根據(jù)權利要求1-12中任一項所述的化合物，其中R2是鹵素，H或(C1-C6)烷基。
14.根據(jù)權利要求1-12中任一項所述的化合物，其中R2是鹵素，H或-CH3。
15.根據(jù)權利要求1-14中任一項所述的化合物，其中R5選自:
a)R11, -C (=0) -R11, -C (=0) -O-R11, -O-R11, -S-R11, -S (O) -R11, -SO2-R11, - (C1-C6)烷基-R11, - (C1-C6)烷基-C (=0) -R11, - (C1-C6)烷基-C (=0) -O-R11, - (C1-C6)烷基-0-R11，- (C1-C6)烷基-S-R11, - (C1-C6)烷基-S (O) -R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11,其中每個R11獨立選自H, (C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)鹵代烷基，(C3-C7)碳環(huán)，芳基，雜環(huán)和雜芳基，其中芳基，雜環(huán)和雜芳基各自任選被一個或多個Z11基團取代；
b)-N (R9) R10, -C (=0) -N (R9) R10, -O-C (=0) -N (R9) R10, -SO2-N (R9) R10, - (C1-C6)烷基-N (R9)R101-(C1-C6)烷基-C (=0)-N (R9)Rltl,-(C1-C6)烷基-O-C (=0)-N (R9) R10 和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)Riq ;其中每個R9獨立選自H，(C1-C6)烷基和(C3-C7)環(huán)烷基；而且每個Riq獨立選自 R11, - (C1-C6)烷基-R11, -SO2-R11, -C (=0) -R11, -C (=0) OR11 和-C (=0) N(R9) R11，其中每個Rn獨立選自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)鹵代烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)和雜芳基； c)- (C1-C6)烷基-O- (C1-C6)烷基-(C3-C7)碳環(huán),-(C1-C6)烷基-S- (C1-C6)烷基-(C3-C7)碳環(huán),-(C1-C6)烷基 S (O) - (C1-C6)烷基-(C3-C6)碳環(huán)，-(C1-C6)烷基 SO2 (C1-C6)烷基-(C3-C7)碳環(huán)，-(C2-C6)烯基-(C1-C6)鹵代烷基，-(C2-C6)炔基-(C1-C6)鹵代烷基，-(C3-C7)鹵代碳環(huán)，-NRaSO2NReRd,-NRaSO2O (C3-C7)碳環(huán)，-NRaSO2O 芳基，-(C2-C6)烯基-(C3-C7)碳環(huán)，-(C2-C6)烯基-芳基，-(C2-C6)烯基-雜芳基，-(C2-C6)烯基-雜環(huán)，-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳環(huán)，-(C2-C6)炔基-芳基，-(C2-C6)炔基-雜芳基，-(C2-C6)炔基-雜環(huán)，-(C3-C7)碳環(huán)-Z1或-(C1-C6) 代烷基-z3，其中任意(C1-C6)烷基，(C1-C6) 代烷基，(C3-C7)碳環(huán)，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，芳基或雜芳基，單獨或者作為基團的部分，任選被一個或多個Z1基團取代；
d)-NReRf, -C (O) NReRf, -OC (O) NReRf, -SO2NReRf, - (C1-C6)烷基-NReRfl-(C1-C6)BlkylC(O)-NReRfl-(C1-C6)烷基 _0_C (O)-NReRf 和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中每個(C1-C6)烷基獨立被一個或多個Z6基團取代，和任選被一個或多個Z1基團取代；和 e)氧。
16.根據(jù)權利要求1-14中任一項所述的化合物，其中R5選自:
a)R11, -C (=0) -R11, -C (=0) -O-R11 和-O-R11 ;其中每個 R11 獨立選自 H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(CrC6)鹵代烷基，(C3-C7)碳環(huán)，芳基，雜環(huán)和雜芳基，其中芳基，雜環(huán)和雜芳基各自任選被一個或多個Z11基團取代； b)-N(R9)Rltl 和-C (=0)-N (R9)Rltl ;其中每個 R9 獨立選自 H，(C1-C6)烷基和(C3-C7)環(huán)烷基；而且每個 R10 獨立選自 R11, - (C1-C6)烷基-R11, -SO2-R11, -C (=0) -R11, -C (=0) OR11 和-C (=0)N(R9)R11,其中每個R11獨立選自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)鹵代烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)和雜芳基； c)-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳環(huán)，其中_(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳環(huán)任選被一個或多個Z1基團取代；
d)-NReRf 和-C (O) NReRf ;和 e)氧。
17.根據(jù)權利要求1-14中任一項所述的化合物，其中R5選自:
a)R11, -C (=0) -R11, -C (=0) -O-R11 和-O-R11 ;其中每個 R11 獨立選自 H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(CrC6)鹵代烷基，(C3-C7)碳環(huán)，芳基，雜環(huán)和雜芳基，其中芳基，雜環(huán)和雜芳基各自任選被一個或多個Z11基團取代；
b)-N(R9)Rltl 和-C (=0)-N (R9)Rltl ;其中每個 R9 獨立選自 H，(C1-C6)烷基和(C3-C7)環(huán)烷基；而且每個 R10 獨立選自 R11, - (C1-C6)烷基-R11, -SO2-R11, -C (=0) -R11, -C (=0) OR11 和-C (=0)N(R9)R11,其中每個R11獨立選自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)鹵代烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)和雜芳基； c)-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳環(huán)，其中_(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳環(huán)任選被一個或多個Z1基團取代；和
d)-NReRf 和-C (O) NReRf0
18.根據(jù)權利要求1-14中任一項所述的化合物，其中R5選自: a)H,(C1-C6)烷基，(C1-C6)鹵代烷基，(C3-C7)碳環(huán)，雜環(huán)，-C(=0)-R11, -C(=0)-O-R11和-0-R11，其中雜環(huán)任選被一個或多個Z11基團取代，和其中每個R11獨立選自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6) 代烷基，(C3-C7)碳環(huán)，芳基，雜環(huán)和雜芳基，其中芳基，雜環(huán)和雜芳基各自任選被一個或多個Z11基團取代； b)-N(R9)Rltl 和-C (=0)-N (R9)Rltl ;其中每個 R9 獨立選自 H，(C1-C6)烷基和(C3-C7)環(huán)烷基；而且每個 R10 獨立選自 R11, - (C1-C6)烷基-R11, -SO2-R11, -C (=0) -R11, -C (=0) OR11 和-C (=0)N(R9)R11,其中每個R11獨立選自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)鹵代烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)和雜芳基； c)-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳環(huán)，其中_(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳環(huán)任選被一個或多個Z1基團取代；和
d)-NReRf 和-C (O) NReRf0
19.根據(jù)權利要求1-14中任一項所述的化合物，其中R5選自:
20.根據(jù)權利要求1-14中任一項所述的化合物，其中R5是氧，R6選自R11和-(C1-C6)烷基-R11，其中每個Rn獨立選自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)鹵代烷基，(C3-C7)碳環(huán)，芳基，雜環(huán)和雜芳基，其中芳基，雜環(huán)和雜芳基各自任選被一個或多個Z11基團取代。
21.根據(jù)權利要求1-14中任一項所述的化合物，其中R5是氧，R6選自:
22.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其選自:
23.根據(jù)權利要求1-14中任一項所述的化合物，其中R5選自: a)芳基，雜環(huán)和雜芳基，其中芳基，雜環(huán)和雜芳基各自任選被一個或多個(例如，1，2或.3) Z11基團取代； b)芳基，雜芳基和雜環(huán)，其中芳基，雜芳基和雜環(huán)各自獨立被一個或多個(例如，.1，2，3，4或5) Z5基團取代，和任選被一個或多個(例如，1，2，3，4或5) Z1基團取代；和 c)芳基，雜芳基和雜環(huán)，其中芳基，雜芳基和雜環(huán)各自獨立被一個或多個(例如，.1，2，3，4或5) Z15基團取代，和任選被一個或多個(例如，I, 2，3，4或5) Z1基團取代。
24.根據(jù)權利要求1-14中任一項所述的化合物，其中R5選自芳基，雜芳基和雜環(huán)，其中芳基，雜芳基和雜環(huán)各自獨立被一個或多個(例如，1，2，3，4或5) Z15基團取代，和任選被一個或多個(例如，1，2，3，4或5) Z1基團取代。
25.根據(jù)權利要求1-14中任一項所述的化合物，其中R5選自: a)芳基，雜環(huán)和雜芳基，其中芳基，雜環(huán)和雜芳基任選被一個或多個(例如，1，2或3)Zn基團取代；和 b)芳基，雜芳基和雜環(huán)，其中芳基，雜芳基和雜環(huán)各自獨立被一個或多個(例如，.1，2，3，4或5) Z5基團取代，和任選被一個或多個(例如，1，2，3，4或5) Z1基團取代；和 c)芳基，雜芳基和雜環(huán)，其中芳基，雜芳基和雜環(huán)各自獨立被一個或多個(例如，.1，2，3，4或5) Z15基團取代，和任選被一個或多個(例如，I, 2，3，4或5) Z1基團取代。
26.根據(jù)權利要求1-14中任一項所述的化合物，其中R5選自: a)芳基，雜環(huán)和雜芳基，其中芳基，雜環(huán)和雜芳基各自任選被一個或多個(例如，1，2或.3) Z11基團取代； b)芳基，雜芳基和雜環(huán)，其中芳基，雜芳基和雜環(huán)各自獨立被一個或多個(例如，.1，2，3，4或5) Z5基團取代，和任選被一個或多個(例如，1，2，3，4或5) Z1基團取代；和 c)芳基，雜芳基和雜環(huán)，其中芳基，雜芳基和雜環(huán)各自獨立被一個或多個(例如，.1，2，3，4或5) Z15基團取代，和任選被一個或多個(例如，I, 2，3，4或5) Z1基團取代； 每個 Z11 獨立選自 Z10, -C (=0)-NH2, -C (=0) -NH(C1-C4)烷基，-C (=0)-N((C1-C4)烷基)2，-C (=0)-芳基，-C (=0)-雜環(huán)和-C (=0)-雜芳基； 其中每個Zltl獨立選自: . i)鹵素，氧，硫代，(C2-C6)烯基，(C1-C6)鹵代烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，(C3-C7)環(huán)燒基-(C1-C6)烷基 _，-0H, -O (C1-C6)烷基,-O (C1-C6)鹵代烷基，-SH, -S (C1-C6)烷基,-SO (C1-C6)烷基，-S02(C「C6)烷基，-NH2, -NH(C1-C6)烷基和 _N((C「C6)烷基)2 ；ii)(C1-C6)烷基，其被- OH, -O-(C1-C6)鹵代烷基或-O-(C1-C6)烷基取代；和 iii)芳基，其任選被鹵素，(C1-C6)烷基或COOH取代；和 每個 Z11 獨立選自 Z10, -C (=0)-NH2, -C (=0) -NH(C1-C4)烷基，-C (=0)-N((C1-C4)烷基)2，-C (=0)-芳基，-C (=0)-雜環(huán)和-C (=0)-雜芳基。
27.根據(jù)權利要求1-14中任一項所述的化合物，其中R5選自: a)芳基，雜環(huán)和雜芳基，其中芳基，雜環(huán)和雜芳基各自任選被一個或多個(例如，1，2或3) Z11基團取代；和 b)芳基，雜芳基和雜環(huán)，其中芳基，雜芳基和雜環(huán)各自獨立被一個或多個(例如，.1，2，3，4或5) Z15基團取代，和任選被一個或多個(例如，I, 2，3，4或5) Z1基團取代。
28.根據(jù)權利要求1-14中任一項所述的化合物，其中R5選自: a)芳基，其中芳基任選被一個或多個(例如，1，2或3)Z11基團取代；和 b)芳基和雜環(huán)，其中芳基和雜環(huán)各自獨立被一個或多個(例如，1，2，3，4或5)Z15基團取代，和任選被一個或多個(例如，I，2，3，4或5) Z1基團取代。
29.根據(jù)權利要求23-27中任一項所述的化合物，其中Z16獨立選自(C1-C6)鹵代烷基，芳基，雜芳基 ，雜環(huán)和-O (C1-C6)烷基，其中Z16的任意芳基，雜芳基或雜環(huán)任選被一個或多個(C1-C6)烷基取代。
30.根據(jù)權利要求1-14中任一項所述的化合物，其中R5選自:
31.權利要求1的化合物。其選自；
32.一種藥物組合物，其包括如權利要求1-31中任一項所述的式I的化合物,或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體。
33.一種治療哺乳動物中的HIV感染的方法，其包括給藥如權利要求1-31中任一項所述的式I的化合物，或其藥學上可接受的鹽給該哺乳動物。
34.一種用于治療哺乳動物HIV感染的方法，其包括給需要治療的哺乳動物給藥治療有效量的如權利要求1-31中任一項所述的式I的化合物，或其藥學上可接受的鹽，聯(lián)合治療有效量一種或多種另外的治療劑，所述治療劑選自HIV蛋白酶抑制化合物，逆轉錄酶HIV非核苷抑制劑，逆轉錄酶的HIV核苷抑制劑，逆轉錄酶的HIV核苷酸抑制劑，HIV整合酶抑制劑，gp41抑制劑，CXCR4抑制劑，gpl20抑制劑，CCR5抑制劑，衣殼阻聚劑和用于治療HIV的其他藥物，及其組合。
35.一種如權利要求1-31中任一項所述的式I的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其用于醫(yī)學治療。
36.如權利要求1-31中任一項所述的式I的化合物，或其藥學上可接受的鹽的用途，用于制備治療哺乳動物HIV感染的藥物。
37.如權利要求1-31中任一項所述的式I的化合物，或其藥學上可接受的鹽，用于預防或治療哺乳動物HIV感染。
【文檔編號】C07D277/64GK103797001SQ201280029211
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年4月20日 優(yōu)先權日:2011年4月21日
【發(fā)明者】邁克爾·L.·米切爾, 保羅·A.·羅瑟爾, 徐連宏, 楊宏, 賴安·麥克法登, 克里姆·巴寶戈魯 申請人:吉利德科學公司