作為抗寄生物劑的螺環(huán)異噁唑啉衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明闡述了式(V.1)、式(V.2)、式(V.1.1)和式(1)的螺環(huán)異噁唑啉衍生物、其立體異構(gòu)體、其獸醫(yī)學可接受的鹽、其組合物、制備方法及其在動物中作為抗寄生物劑的用途。變量A、V、Z、W1、W2、W3、W、Y、X、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、n和“---”如說明書中所述。
【專利說明】作為抗寄生物劑的螺環(huán)異噁唑啉衍生物
[0001]交叉引用
[0002]本發(fā)明要求于2011年5月27日提交且現(xiàn)在未決的美國臨時專利申請第61/490，804號、于2011年5月25日提交且現(xiàn)在未決的美國臨時專利申請第61/489，913號和于2011年3月10日提交且現(xiàn)在未決的美國臨時專利申請第61/451，256號的優(yōu)先權(quán)。
發(fā)明領(lǐng)域
[0003]本發(fā)明涉及具有抗寄生物活性的螺環(huán)異噁唑啉衍生物。所關(guān)注的化合物是具有氮雜環(huán)丁烷部分的螺環(huán)異噁唑啉衍生物。本發(fā)明還涉及制備所述螺環(huán)異噁唑啉衍生物的方法、其組合物及其使用方法。
【背景技術(shù)】
[0004]需要用于動物的改進的抗寄生物劑，特別是需要改進的殺蟲劑和殺螨劑。此外還需要能方便施用的、包含能用于有效治療諸如昆蟲類(例如，蚤、虱和蠅)和螨類(例如，螨和蜱)的外寄生物的一種或多種這樣的抗寄生物劑的局部或口服產(chǎn)品。這樣的產(chǎn)品特別可用于治療包括以下的動物:鳥類(例如，雞和火雞)、魚類、伴侶動物(例如，貓、狗、美洲駝和馬)和家畜(例如，牛、野牛、豬、綿羊、鹿、麋鹿和山羊)。
[0005]目前可用于動物的殺蟲和殺螨治療的化合物一般不能顯示良好的活性、良好的作用速度或較長的作用有效期。大部分治療包含可能具有嚴重后果的有害化學品，包括因偶然攝入導致的神經(jīng)毒性和致死性。通常建議應(yīng)用這些試劑的人限制其暴露。寵物項圈和銘牌已被用于克服一些問題，但這些可被咀嚼、攝入并且受到隨之而來的對動物的毒理學影響。因此，目前的治療達到了不同程度的成功，這部分取決于毒性、施用方法和功效。目前，由于寄生物耐藥性的緣故，一些試劑實際上趨于無效了。
[0006]在本領(lǐng)域中已公開了異噁唑啉衍生物具有殺蟲和殺螨活性。例如，W02007/105814、W02008/122375 和 W02009/035004 述及了某些亞烷基連接的酰胺。W02010/032437公開了可將芐基酰胺移動到異噁唑啉鄰位的位置。此外，W02007/075459公開了被5-到6-元雜環(huán)取代的苯基異噁唑啉，且W02010/084067和W02010/025998公開了被10-到11-元稠合芳基和雜芳基取代的苯基異噁唑啉。制備異噁唑啉的手性方法已在W02011/104089和W02009/063910中報道。在W02008/096746描述了一些用于治療糖尿病和高脂血癥的螺-氮雜環(huán)丁烷異苯并呋喃衍生物。然而，這些引用文件中沒有一篇例示了螺環(huán)取代的異噁唑啉或制備這種螺環(huán)化合物的方法，也沒有現(xiàn)有技術(shù)指明這樣的化合物可用于對抗于處于寄生形態(tài)生命周期階段的一系列與伴侶動物、家畜或家禽相關(guān)的寄生物物種。
[0007]盡管有可用的有效和廣譜的抗寄生物劑，仍需要將能克服經(jīng)常存在的耐藥性發(fā)展的威脅的更安全、方便、有效和環(huán)境友好的產(chǎn)品。
[0008]本發(fā)明克服了現(xiàn)有化合物性能的多種缺點中的一種或更多種，或者對現(xiàn)有化合物的性能做出改進。特別是，本發(fā)明開 發(fā)了顯示這樣的性質(zhì)的新型螺環(huán)異噁唑啉取代氮雜環(huán)丁烷。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明提供了式(V.1)、式(V.2)、式(V.1.1)和式⑴的化合物及其立體異構(gòu)體，所述化合物可用作殺寄生物劑，特別是，殺外寄生物劑；因此可用于在動物中預(yù)防、治療、抵抗和控制螨類和昆蟲類的感染和侵襲。另外，本發(fā)明設(shè)想了蜱傳播疾病的控制和預(yù)防，例如萊姆病(Lyme disease)、犬和牛邊蟲病(canine and bovine anaplasmosis)、犬埃利希體病(canine ehrlichiosis)、犬立克次體病(canine rickettsiosis)、犬和牛巴貝西蟲病(canine and bovine babesiosis)、牛流行性流產(chǎn)(epizootic bovine abortion)和泰勒原蟲病(theileriosis)。因此，根據(jù)本發(fā)明，提供了式(V.1)和式(V.2)的化合物、其立體
異構(gòu)體或其獸醫(yī)學可接受的鹽:
[0010]
【權(quán)利要求】
1.式(V.1)或式(V.2)的化合物、其立體異構(gòu)體或其獸醫(yī)學可接受的鹽:
2.包含治療有效量的權(quán)利要求1的式(V.1)或(式V.2)的藥學或獸醫(yī)學組合物。
3.如權(quán)利要求1所述的式(V.1)化合物、其立體異構(gòu)體或其獸醫(yī)學可接受的鹽，其具有
4.如權(quán)利要求3所述的化合物、其立體異構(gòu)體或其獸醫(yī)學可接受的鹽，其中W1是N，W2和W3各自是C或W2是N，W1和W3各自是C或W3是N，W1和W2各自是C ;和η是0、1或2的整數(shù)。
5.包含治療有效量的權(quán)利要求3的式(V.1.1)的化合物的藥學或獸醫(yī)學組合物。
6.式(I)的化合物、其立體異構(gòu)體或其獸醫(yī)學可接受的鹽:
7.如權(quán)利要求6所述的化合物、其立體異構(gòu)體或其獸醫(yī)學可接受的鹽，其中X是-0-，W 是-C (O)_ 或 X 是 _0-，W 是-CH2-或 X 是 _NR6-，W 是-C (O)_ 或 W 是 _0-且 X 是-C (O)-或W是_0-且X是-CH2-或W是-NR6-且X是-C (O)-;且其中Rla、Rlb和Rlc;各自獨立是氫、鹵代或C1-C6鹵代烷基； R3是C1-C6鹵代烷基；R4 是-C (O) R5 ;和
η是整數(shù)O。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物、其立體異構(gòu)體或其獸醫(yī)學可接受的鹽，其中X是-O-，W是-C (O)-或W是-O-且X是-C (O)-;且其中 Rla、Rlb和Rlc;各自獨立是氫、鹵代或C1-C6鹵代烷基；
R3 是-CF3 ;和
R4 是-C (O) R5。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物、其立體異構(gòu)體或其獸醫(yī)學可接受的鹽，其中X是-O-，W 是-C(O)-; R5是C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6環(huán)烷基、C0-C6烷基雜芳基或Ctl-C6烷基雜環(huán)； 其中每個R5的C1-C6烷基或Ctl-C6烷基C3-C6環(huán)烷基部分能任選和獨立地被至少一個選自以下的取代基取代:氰基、鹵代、羥基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6 烷基、羥基 C1-C6 烷基-、-S (O)pRc, -SH、-S (0)pNRaR\ -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SC(O)R、-SCN 或-C (O) NRaRb ;和 其中每個R5的Ctl-C6烷基雜芳基或Ctl-C6烷基雜環(huán)部分還能任選被至少一個選自以下的取代基取代:氰基、鹵代、氧代、=S、=NR7、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、羥基C1-C6烷基-、-SH、-S (O)pR和C1-C6鹵代烷氧基。
10.如權(quán)利要求7所述的化合物、其立體異構(gòu)體或其獸醫(yī)學可接受的鹽，其中X是-0-，W是-CH2-或W是-O-且X是-CH2-;且其中 Rla、Rlb和Rlc;各自獨立是氫、鹵代或C1-C6鹵代烷基；
R3 是-CF3 ;和
R4 是-C (O) R5。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物、其立體異構(gòu)體或其獸醫(yī)學可接受的鹽，其中X是-O-, W是-CH2-;且其中 R5是C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6環(huán)烷基、C0-C6烷基雜芳基或Ctl-C6烷基雜環(huán)； 其中每個R5的C1-C6烷基或Ctl-C6烷基C3X6環(huán)烷基部分能任選和獨立地被至少一個選自以下的取代基取代:氰基、鹵代、羥基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6 烷基、羥基 C1-C6 烷基-、-S (O)pRc, -SH、-S (0)pNRaR\ -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SC(O)R、-SCN 或-C (O) NRaRb ;和 其中每個R5的Ctl-C6烷基雜芳基或Ctl-C6烷基雜環(huán)部分還能任選被至少一個選自以下的取代基取代:氰基、鹵代、氧代、=S、=NR7、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、羥基C1-C6烷基-、-SH、-S (O)pR和C1-C6鹵代烷氧基。
12.一種化合物、其立體異構(gòu)體或其獸醫(yī)學可接受的鹽，所述化合物選自: 1-(環(huán)丙燒擬基)-5’ _ (3，4，5-二氯苯基)-5- (二氟甲基)-4，5- 二氫異Il惡唑-3-基)-3’ H-螺{氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃}-3’ -酮； 5’ - (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑-3-基)-1-丙基_3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]_3’ -酮； 1-(環(huán)丙燒擬基)-5’ -(5-(3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5-(二氟甲基)-4, 5- 二氫異A惡唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-3’ -酮；5’ - (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-1-(3-甲基丁?；?-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]_3’ -酮； 5’ - (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-1-(2-羥基-2-甲基丙?；?_3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]_3’ -酮； 1- (2-環(huán)丙基乙?；?-5’ - (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-3’ -酮； 1-乙酸基-5’ - (5- (3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5- (二氟甲基)-4，5- 二氫異Il惡唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-3’ -酮； 5’ -(5-(3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-1-(1-羥基環(huán)丙烷羰基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]_3’ -酮； 1-(環(huán)丁燒擬基)-5’ -(5-(3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5-(二氟甲基)-4, 5- 二氫異A惡唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-3’ -酮； 5’ -(5-(3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)_1_戊?；鵢3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]_3’ -酮； 5’ - (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-1-(2-羥基乙?；?-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]_3’ -酮； 5’ -(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氫異噁唑_3_基)-1-(2-(1-羥基環(huán)丙基)乙?；?_3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]_3’ -酮；` 1- 丁?；鵢5’-(5-(3,5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5_ 二氫異噁唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-3’ -酮； 5’ - (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-1-(2-(甲硫基)乙?；?_3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]_3’ -酮； 5’ - (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-1-(2-(甲基亞磺?；?乙酰基)_3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]_3’ -酮； 5’ - (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-1-(2-(甲基磺?；?乙?；?_3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]_3’ -酮； 1-(2-(1Η-吡唑-1-基)乙?；?-5’ -(5-(3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)_4，5- 二氫異噁唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-3’ -酮； 5’ - (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-1- (1-(三氟甲基)環(huán)丙烷羰基)_3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]_3’ -酮； 5’ - (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-1-異丁?；鵢3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]_3’ -酮； 5’ - (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-1-(2- (3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-3’ -酮； 5’ - (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-1-(3-羥基-2-甲基丙?；?_3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]_3’ -酮； 5’ - (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑 _3_ 基)-1-(2，2- 二氟環(huán)丙烷羰基)_3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]_3’ -酮； 5' -(5-(3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5-( 二氟甲基)-4,5- 二氫異Il惡唑-3-基)-1-(4，4，4-三氟丁?；?-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]_3’ -酮；1-(5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-((三氟甲基)硫)乙酮； (5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)(1-氧化硫代環(huán)丁烷-3-基)甲酮； (5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)(1，1- 二氧化硫代環(huán)丁烷-3-基)甲酮； 1-(5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’-異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲硫基)乙酮； (R)-1-(5’-(5-(3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5-( 二氟甲基)-4，5- 二氫異 Il惡唑-3-基)-3’H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’-異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲硫基)乙酮； (S)-1-(5’-(5-(3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5-( 二氟甲基)-4,5- 二氫異 Il惡唑-3-基)-3’H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’-異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲硫基)乙酮； 1-(5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基亞磺?；?乙酮；(R)-1-(5’-(5-(3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5-( 二氟甲基)-4，5- 二氫異 Il惡唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基亞磺?；?乙酮；(S)-1-(5’-(5-(3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5-( 二氟甲基)-4，5- 二氫異 Il惡唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基亞磺?；?乙酮；1-(5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟`苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺?；?乙酮；(R)-1-(5’-(5-(3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5-( 二氟甲基)-4，5- 二氫異 Il惡唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺?；?乙酮；(S)-1-(5’-(5-(3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5-( 二氟甲基)-4，5- 二氫異 Il惡唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1_基)-2-(甲基磺?；?乙酮；1-(5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-甲基丙-1-酮； 1-(5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-羥基乙酮； 環(huán)丁基(5’ - (5- (3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5- (二氟甲基)-4，5- 二氫異Il惡唑-3-基)-3’H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’-異苯并呋喃]-1_基)甲酮； (5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)(1-羥基環(huán)丙基)甲酮； N-(2-(5’- (5-(3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-( 二氟甲基)-4,5- 二氫異 A惡唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-氧代乙基)甲酰胺； 1-(5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)乙酮； 1-(5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)丙-1-酮；1-(5，-(5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-羥基-2-甲基丙-1-酮； 2-環(huán)丙基-1-(5’-(5-(3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)乙酮； 1-(5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)_2，2- 二甲基丙-1-酮； (5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1_基)(1_(三氟甲基)環(huán)丙基)_甲酮； 1-(5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-3-羥基-2-甲基丙-1-酮； 1-(5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’-異苯并呋喃]-1-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酮； 1-(5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-3-甲基丁 -1-酮； 1-(5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2- (1H-吡唑-1-基)乙酮； 1-(5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-3-羥基丁 -1-酮； 環(huán)丙基(5’ - (5- (3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5- (二氟甲基)-4，5- 二氫異Il惡唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷 -3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)甲酮； 1-(5，-(5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)丁 -1-酮； (5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)(硫代環(huán)丁烷-3-基)甲酮； (5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑 _3_ 基)-2’，3’ - 二氫螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -茚]-1-基)(1，1- 二氧化硫代環(huán)丁烷-3-基)甲酮； (R) - (5’ - (5- (3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5- (二氟甲基)-4，5- 二氫異 Il惡唑_3_基)_2’，3’_ 二氧螺[氣雜環(huán)丁燒-3，I’ _卻]-1-基)(1，1- 二氧化硫代環(huán)丁烷-3-基)甲酮； (S) _(5’-(5-(3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5-( 二氟甲基)-4,5- 二氫異 Il惡唑_3_基)_2’，3’_ 二氧螺[氣雜環(huán)丁燒-3，I’ _卻]-1-基)(1，1- 二氧化硫代環(huán)丁烷-3-基)甲酮； 2-(甲基磺酰基-(5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)_4，5-二氫異噁唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)乙酮； 1-(5’ - (5- (3，5- 二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺?；?乙酮；1-(5'-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4，5_ 二氫異噁唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺?；?乙酮；1-(5’-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氫-異噁唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺?；?-乙酮；1-(5，- (5- (4-溴-3，5- 二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’-異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺?；?乙酮；1-(5'-(5-(3, 5-雙(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4，5_ 二氫異噁唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1_基)-2-(甲基磺?；?乙酮；(R)-1-(5’-(5-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4，5_ 二氫異噁唑-3-基)-3’H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’-異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺?；?乙酮；(S)-1-(5’-(5-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4，5_ 二氫異噁唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺?；?乙酮；1- (5’ - (5- (3-溴-5-氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺?；?乙酮； 1-(5’-(5-(4-氯-3，5-雙(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4，5_ 二氫異噁唑-3-基)-3’H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’-異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；1- (5’ - (5- (3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’-異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺?；?乙酮； 1-(5，- (5- (3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺?；?乙酮； (R)-1-(5，- (5- (3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’-異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺?；?乙酮； (S)-1-(5，- (5- (3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’-異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺?；?乙酮； 2-(甲基磺?；?-1-(5’`- (5-(三氟甲基)-5- (3-(三氟甲基)苯基)-4，5- 二氫異噁唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)乙酮； (R) -2-(甲基磺酰基)-1-(5，- (5-(三氟甲基)-5- (3-(三氟甲基)苯基)-4，5- 二氫異噁唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)乙酮； (S) -2-(甲基磺酰基)-1-(5，- (5-(三氟甲基)-5- (3-(三氟甲基)苯基)-4，5- 二氫異噁唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)乙酮； 5’-(5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑-3-基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙?；?螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’-異二氫吲哚]-3’-酮；5’ - (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-1-(2-(甲基磺?；?乙?；?螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異二氫吲哚]_3’ -酮； 1-(環(huán)丙燒擬基)-5’ -(5-(3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5-(二氟甲基)-4, 5- 二氫異A惡唑-3-基)螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異二氫吲哚]_3’ -酮； 5’-(5-(3,4- 二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4，5_ 二氫異噁唑-3-基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙?；?螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異二氫吲哚]_3’ -酮；1- (2-(甲基磺?；?乙酰基)-5’ - (5- (3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)_4，5- 二氫異噁唑-3-基)螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異二氫吲哚]_3’ -酮； 5’-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑-3-基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙?；?螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異二氫吲哚]_3’ -酮；5’ - (5- (4-溴-3，5- 二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-1-(2-(甲基磺?；?乙?；?螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異二氫吲哚]_3’ -酮； 5’ - (5- (3，5- 二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-1-(2-(甲基磺?；?乙?；?螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異二氫吲哚]_3’ -酮； 5’ - (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)_1_ (硫雜環(huán)丁烷-3-羰基)螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異二氫吲哚]_3’ -酮； 5’ -(5-(3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑 _3_ 基)-1-(1, 1-二氧化硫代環(huán)丁烷-3-羰基)螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異二氫吲哚]_3’ -酮； 5’ - (5- (3，5-雙(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-1-(環(huán)丙烷羰基)螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異二氫吲哚]_3’ -酮； 5’ - (5- (3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-1-(環(huán)丙烷羰基)螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’-異二氫吲哚]-3’-酮； 5’ - (5- (4-溴-3，5- 二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)_1_ (環(huán)丙烷羰基)螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’-異二氫吲哚]-3’-酮； 2’-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙?；?-5’-(5-(3，4，5_三氯苯基)-5-(三氟甲基)_4，5- 二氫異噁唑-3-基)螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異二氫吲哚]_3’ -酮； 5’ - (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑-3-基)-2’ -甲基-1-(2-(甲基磺?；?乙酰基)螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異二氫吲哚]_3’ -酮；和` 1-(環(huán)丙烷羰基)_2’ -甲基-5’ - (5- (3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑-3-基)螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異二氫吲哚]_3’ -酮。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物、其立體異構(gòu)體或其獸醫(yī)學可接受的鹽，所述化合物選自: 1-(5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-((三氟甲基)硫)乙酮； (5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)(1-氧化硫代環(huán)丁烷-3-基)甲酮； (5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)(1，1- 二氧化硫代環(huán)丁烷-3-基)甲酮； 1-(5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’-異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲硫基)乙酮； (R)-1-(5’-(5-(3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5-( 二氟甲基)-4，5- 二氫異 Il惡唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲硫基)乙酮； (S)-1-(5’-(5-(3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5-( 二氟甲基)-4，5- 二氫異 Il惡唑-3-基)-3’H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’-異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲硫基)乙酮； 1-(5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基亞磺?；?乙酮；(R)-1-(5’-(5-(3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5-( 二氟甲基)-4,5- 二氫異 Il惡唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基亞磺酰基)乙酮；(S)-1-(5’-(5-(3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5-( 二氟甲基)-4，5- 二氫異 Il惡唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基亞磺?；?乙酮；1-(5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；(R)-1-(5’-(5-(3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5-( 二氟甲基)-4,5- 二氫異 Il惡唑-3-基)-3’H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’-異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺?；?乙酮；(S)-1-(5’-(5-(3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5-( 二氟甲基)-4，5- 二氫異 Il惡唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺?；?乙酮；1-(5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-甲基丙-1-酮； 1-(5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-羥基乙酮； 環(huán)丁基(5’ - (5- (3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5- (二氟甲基)-4，5- 二氫異Il惡唑-3-基)-3’H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’-異苯并呋喃]-1_基)甲酮； (5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)(1-羥基環(huán)丙基)甲酮； N-(2-(5’- (5-(3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-( 二氟甲基)-4,5- 二氫異 A惡唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-氧代乙基)甲酰胺； 1-(5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)乙酮； 1-(5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)丙-1-酮； 1-(5，-(5- (3，5- 二氯 -4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-羥基-2-甲基丙-1-酮； 2-環(huán)丙基-1-(5’-(5-(3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)乙酮； 1-(5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)_2，2- 二甲基丙-1-酮； (5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1_基)(1_(三氟甲基)環(huán)丙基)_甲酮； 1-(5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-3-羥基-2-甲基丙-1-酮； 1-(5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’-異苯并呋喃]-1-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酮； 1-(5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-3-甲基丁 -1-酮； 1-(5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2- (1H-吡唑-1-基)乙酮； 1-(5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-3-羥基丁 -1-酮；環(huán)丙基(5’ - (5- (3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5- (二氟甲基)-4，5- 二氫異Il惡唑-3-基)-3’H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’-異苯并呋喃]-1-基)甲酮； 1-(5，-(5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)丁 -1-酮； (5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)(硫代環(huán)丁烷-3-基)甲酮； (5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑 _3_ 基)-2’，3’ - 二氫螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -茚]-1-基)(1，1- 二氧化硫代環(huán)丁烷-3-基)甲酮； (R) - (5’ - (5- (3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5- (二氟甲基)-4，5- 二氫異 Il惡唑_3_基)_2’，3’_ 二氧螺[氣雜環(huán)丁燒-3，I’ _卻]-1-基)(1，1- 二氧化硫代環(huán)丁烷-3-基)甲酮； (S) _(5’-(5-(3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5-( 二氟甲基)-4,5- 二氫異 Il惡唑_3_基)_2’，3’_ 二氧螺[氣雜環(huán)丁燒-3，I’ _卻]-1-基)(1，1- 二氧化硫代環(huán)丁烷-3-基)甲酮； 2-(甲基磺?；?-1_(5’-(5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)乙酮； 1- (5’ - (5- (3，5- 二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’-異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺?；?乙酮；1-(5'-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4，5_ 二氫異噁唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3`，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；1-(5’-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氫-異噁唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺?；?-乙酮；1-(5，- (5- (4-溴-3，5- 二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺?；?乙酮；1-(5'-(5-(3, 5-雙(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4，5_ 二氫異噁唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺?；?乙酮；(R)-1-(5’-(5-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4，5_ 二氫異噁唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；(S)-1-(5’-(5-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4，5_ 二氫異噁唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1_基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；1- (5’ - (5- (3-溴-5-氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’-異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮； 1-(5’-(5-(4-氯-3，5-雙(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4，5_ 二氫異噁唑-3-基)-3’H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’-異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺?；?乙酮；1- (5’ - (5- (3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺?；?乙酮； 1-(5，- (5- (3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺?；?乙酮； (R)-1-(5，- (5- (3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’-異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺?；?乙酮； (S)-1-(5，- (5- (3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’-異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮； 2-(甲基磺?；?-1-(5’ - (5-(三氟甲基)-5- (3-(三氟甲基)苯基)-4，5- 二氫異噁唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)乙酮； (R) -2-(甲基磺?；?-1-(5，- (5-(三氟甲基)-5- (3-(三氟甲基)苯基)-4，5- 二氫異噁唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)乙酮；和 (S) -2-(甲基磺?；?-1-(5，- (5-(三氟甲基)-5- (3-(三氟甲基)苯基)-4，5- 二氫異噁唑-3-基)-3’H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’-異苯并呋喃]-1-基)乙酮。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物、其立體異構(gòu)體或其獸醫(yī)學可接受的鹽，所述化合物選自: 1-(5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲硫基)乙酮； (R)-1-(5’-(5-(3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5-( 二氟甲基)-4，5- 二氫異 Il惡唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲硫基)乙酮； (S)-1-(5’-(5-(3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5-( 二氟甲基)-4，5- 二氫異 Il惡唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲硫基)乙酮； 1-(5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]`-1-基)-2-(甲基亞磺?；?乙酮；(R)-1-(5’-(5-(3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5-( 二氟甲基)-4，5- 二氫異 Il惡唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基亞磺?；?乙酮；(S)-1-(5’-(5-(3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5-( 二氟甲基)-4，5- 二氫異 Il惡唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基亞磺?；?乙酮；1-(5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺?；?乙酮；(R)-1-(5’-(5-(3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5-( 二氟甲基)-4，5- 二氫異 Il惡唑-3-基)-3’H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’-異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺?；?乙酮；(S)-1-(5’-(5-(3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5-( 二氟甲基)-4，5- 二氫異 Il惡唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1_基)-2-(甲基磺?；?乙酮；(5，- (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑 _3_ 基)-2’，3’ - 二氫螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -茚]-1-基)(1，1- 二氧化硫代環(huán)丁烷-3-基)甲酮； (R) - (5’ - (5- (3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5- (二氟甲基)-4，5- 二氫異 Il惡唑_3_基)_2’，3’_ 二氧螺[氣雜環(huán)丁燒-3，I’ _卻]-1-基)(1，1- 二氧化硫代環(huán)丁烷-3-基)甲酮； (S) _(5’-(5-(3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5-( 二氟甲基)-4,5- 二氫異 Il惡唑_3_基)_2’，3’_ 二氧螺[氣雜環(huán)丁燒-3，I’ _卻]-1-基)(1，1- 二氧化硫代環(huán)丁烷-3-基)甲酮； 1-(5'-(5-(3, 5-雙(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4，5_ 二氫異噁唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1_基)-2-(甲基磺?；?乙酮；(R)-1-(5’-(5-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4，5_ 二氫異噁唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1_基)-2-(甲基磺酰基)乙酮； (S)-1-(5’-(5-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4，5_ 二氫異噁唑-3-基)-3’H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’-異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺?；?乙酮； 1-(5，- (5- (3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’-異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮； (R)-1-(5，- (5- (3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺?；?乙酮； (S)-1-(5，- (5- (3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’-異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺?；?乙酮； 2-(甲基磺?；?-1-(5’- (5-(三氟甲基)-5- (3-(三氟甲基)苯基)-4，5- 二氫異噁唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)乙酮； (R) -2-(甲基磺?；?-1-(5，- (5-(三氟甲基)-5- (3-(三氟甲基)苯基)-4，5- 二氫異噁唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1-基)乙酮；和 (S)-2-(甲基磺?；?-1-(5，- (5-(三氟甲基)-5- (3-(三氟甲基)苯基)-4，5- 二氫異噁唑-3-基)-3’H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’-異苯并呋喃]-1-基)乙酮。
15.包括式I化合物、其立體異構(gòu)體或其獸醫(yī)學可接受的鹽的獸醫(yī)學組合物:
16.如權(quán)利要求15所述的獸醫(yī)學組合物，還包括獸醫(yī)學可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
17.如權(quán)利要求16所述的獸醫(yī)學組合物，還包括至少一種其它獸醫(yī)學藥劑。
18.如權(quán)利要求17所述的獸醫(yī)學組合物，其中所述其它獸醫(yī)學藥劑選自:阿巴美丁、雙氫除蟲菌素、阿維菌素、莫昔克丁、甲氨基阿維菌素、乙酰氨基阿維菌素、司拉克丁、多拉克丁、尼莫克汀、阿苯達唑、坎苯達唑、芬苯咕唑、氟苯達唑、甲苯咪唑、οχ芬苯咕唑、奧苯達唑、帕苯達唑、四咪唑、左咪唑、雙羥萘酸噻吩嘧啶、奧克太爾、莫侖太、茚蟲威、氯氰碘柳胺、三氯苯咪唑、克洛索隆、瑞福克賽耐德(refoxanide)、氯硝柳胺、批喹酮、依西太爾、2_去氧郝青酰胺、吡咯泊(pyripole)、喃咬威(pyrafIuprole)、風螨脲、螺甲螨酯、蟲酰肼、多殺菌素、乙基多殺菌素、吡蟲啉、呋蟲胺、氰氟蟲腙、賽本二酰胺(thibendiamide)、氯蟲苯甲酰胺、卻蟲威、三氟甲吡醚、喃螨醚、皮羅弗洛奎那唑(pyrifluquinazon)、米爾貝廂、米爾倍霉素、得米地曲、阿米曲拉、氟蟲腈、烯蟲酯、烯蟲乙酯、烯蟲炔酯、百滅寧以及除蟲菊素或其混合物。
19.式I化合物、其立體異構(gòu)體或其獸醫(yī)學可接受的鹽在動物中治療寄生物感染的應(yīng)用:
20.一種在動物中治療寄生物感染或侵襲的方法，包括對需要這種治療的所述動物施用治療有效量的式I化合物、其立體異構(gòu)體或其獸醫(yī)學可接受的鹽:
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述化合物經(jīng)局部、口服或皮下施用。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述動物是伴侶動物。
23.式(I)化合物在制備用于在動物中治療寄生物感染或侵襲的藥物中的應(yīng)用。
24.一種制備式(63)化合物、其立體異構(gòu)體或其獸醫(yī)學可接受的鹽的方法:
25.如權(quán)利要求24的方法，其中 Rla、Rlb和Rlc;各自獨立是氫、鹵代或C1-C6鹵代烷基； R5是C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6環(huán)烷基、C0-C6烷基雜芳基或Ctl-C6烷基雜環(huán)； 其中R5的C1-C6烷基或Ctl-C6烷基C3-C6環(huán)烷基部分能任選和獨立地被至少一個選自以下的取代基取代:鹵代、羥基、羥基C1-C6烷基-、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基或-S (O)pRc ;和其中R5的Ctl-C6烷基雜芳基或Ctl-C6烷基雜環(huán)部分還能任選被至少一個選自以下的取代基取代:氧代、羥基、羥基C1-C6烷基-、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基； Rc是C1-C6烷基； η是整數(shù)O ;和 P是0、1或2的整數(shù)。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中Rla、Rlb和R1。各自獨立是氫、氯、氟、溴或三氟甲基； R5是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基或環(huán)丁基，其中每個取代基能任選和獨立地被至少一個選自以下的取代基取代:鹵代、羥基X1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基或-S (O)pRc ;或R5是硫代環(huán)丁烷基、吡唑基或-CH2吡唑基，其中每個取代基還能任選被至少一個選自以下的取代基取代:氧代或C1-C6烷基；和Rc是甲基或乙基。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中 Rla和R1。各自是氯、Rlb是氟；
R5 是-CH2S (O) 2CH3。
28.如權(quán)利要求24所述的方法，其包括:任選在溶劑中，其中所述溴芐基碘衍生物是4-溴-2-(氯甲基)-1-碘苯，且所述受保護的氮雜環(huán)丁酮是3-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯或1- 二苯甲基氮雜環(huán)丁 -3-酮。
29.一種化合物、其立體異構(gòu)體或其獸醫(yī)學可接受的鹽，所述化合物選自: 5’ -溴-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1_甲酸叔丁酯； 1- 二苯甲基-5’ -溴-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]; 5’ -乙?；?3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1_甲酸叔丁酯； 1-(1-二苯甲基-3’H-螺[氮雜`環(huán)丁烷_3，I’-異苯并呋喃]-5’_基)乙酮； 5’ - (3- (3, 5- 二氯-4-氟苯基)_4，4，4- 二氟丁 -2-烯?；?-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]-1-甲酸叔丁酯； (R) _5’ - (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)_4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-甲酸叔丁酯； (S) -5’ - (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1-甲酸叔丁酯； (E/Z)-l-(l- 二苯甲基_3’H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，1’-異苯并呋喃]-5’ -基)-3- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-4，4，4-三氟丁 -2-烯-1-酮； 5’ - (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]-1_甲酸叔丁酯； (R) _5’ - (5- (3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)_4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]對甲苯磺酸鹽； (S) -5’ - (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷_3，I’ -異苯并呋喃]對甲苯磺酸鹽； 1- 二苯甲基-5’ - (5- (3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5- (二氟甲基)-4, 5- 二氫異B,惡唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃]; (R) -1- 二苯甲基-5’ - (5- (3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5- (二氟甲基)-4, 5- 二氫異B,惡唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃] (S) -1- 二苯甲基-5’ - (5- (3, 5- 二氯-4-氟苯基)-5- (二氟甲基)-4, 5- 二氫異Il惡唑-3-基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’ -異苯并呋喃];和 5’ - (5- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5- 二氫異噁唑_3_基)-3’ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，I’-異苯并呋喃]對甲苯磺酸鹽。
【文檔編號】C07D491/10GK103517907SQ201280022404
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2012年2月23日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月10日
【發(fā)明者】D.比倫, N.A.L.查布, M.柯蒂斯, S.D.格林伍德, S.梅農(nóng), T.斯塔克, V.A.韋蘭柯特 申請人:佐蒂斯有限責任公司