氧雜螺[2.5]辛烷衍生物及類似物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供氧雜螺[2.5]辛烷衍生物及類似物、其制備方法、其中間體、藥物組合物、及其在治療各種病癥和病狀，諸如超重和肥胖癥中的用途。
【專利說明】氧雜螺[2.5]辛烷衍生物及類似物
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本申請(qǐng)要求2011年3月8日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)61/450，301的權(quán)益，該臨時(shí)專利申請(qǐng)據(jù)此通過引用整體并入。
[0003]背景
[0004]據(jù)報(bào)道全世界超過11億的人超重。估計(jì)僅在美國(guó)肥胖癥影響超過9千萬人。在美國(guó)20歲以上的群體中的25%被認(rèn)為是臨床上肥胖的。超重或肥胖存在問題(例如移動(dòng)的限制、在緊密空間(如劇院或飛機(jī)座位)中的不舒適、社交困難等)，同時(shí)這些病狀(具體地說臨床肥胖癥)影響健康的其他方面，即與超重或肥胖相關(guān)、由超重或肥胖惡化或由超重或肥胖引起的疾病和其他不良健康病狀。在美國(guó)肥胖癥相關(guān)的病狀的估計(jì)死亡率是每年超過 300，000 例(O，Brien 等人 Amer JSurgery (2002) 184:4S_8S ;和 Hill 等人。(1998)Science,280:1371)。[0005]對(duì)于超重或肥胖沒有根治療法。用于治療超重或肥胖受試者的傳統(tǒng)藥物療法如血清素和去甲腎上腺素能再吸收抑制劑、去甲腎上腺素能再攝取抑制劑、選擇性血清素再攝取抑制劑、腸脂肪酶抑制劑、或外科手術(shù)如胃間隔術(shù)或胃束帶術(shù)已顯示出提供極小的短期收益或顯著的復(fù)發(fā)率，并且進(jìn)一步顯示出對(duì)患者的有害副作用。
[0006]MetAP2編碼編碼蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)至少部分地通過酶促地從某些新轉(zhuǎn)譯的蛋白質(zhì)如甘油醛-3-磷酸脫氫酶去除氨基末端甲硫氨酸殘基起作用(Warder等人(2008) JProteome Res7:4807) JetAPZ基因的增加的表達(dá)歷史上一直與多種形式的癌癥相關(guān)。已經(jīng)鑒定抑制MetAP2的酶活性的分子并且已經(jīng)探索它們?cè)谥委煻喾N腫瘤型(Wang等人(2003)Cancer Res63:7861)和傳染性疾病例如微孢子蟲病、利什曼病以及瘧疾(Zhang等人(2002) J Biomed Sc1.9:34)。值得注意的是，在肥胖和肥胖型糖尿病動(dòng)物中抑制MetAP2活性導(dǎo)致體重減少，該減少部分通過增加脂肪的氧化并且部分通過減少食物的消耗(Rupnick等人(2002) Proc Natl Acad Sci USA99:10730)。
[0007]這類MetAP2抑制劑對(duì)于患有過度肥胖癥和與肥胖癥有關(guān)的病狀(包括2型糖尿病、肝脂肪變性以及心血管疾病)的患者可以是同樣有用的(經(jīng)由例如，緩解胰島素抵抗性、減少肝脂質(zhì)含量以及減少心臟負(fù)荷)。因此，需要能夠調(diào)節(jié)MetAP2的化合物來解決肥胖癥和有關(guān)疾病以及對(duì)于MetAP2調(diào)節(jié)劑治療有利地響應(yīng)的其他病痛的治療。
[0008]概述
[0009]本公開提供，例如，可以是MetAP2的調(diào)節(jié)劑的化合物和它們作為藥物試劑的用途、用于制備它們的方法以及含有它們作為活性成分(單獨(dú)和/或與其他試劑組合)的藥物組合物，還提供它們作為藥物的用途和或它們?cè)谥圃煊糜谝种茰匮獎(jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)的MetAP2活性的藥物中的用途。具體地說本發(fā)明涉及有用于治療肥胖癥、2型糖尿病以及其他肥胖癥相關(guān)的病狀的化合物。還提供的是包含至少一種公開的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
[0010]詳述
[0011]現(xiàn)在將更詳細(xì)地描述本公開的特征和其它細(xì)節(jié)。在本發(fā)明的進(jìn)一步描述之前，在此收集本說明書、實(shí)施例以及附加權(quán)利要求中采用的某些術(shù)語。應(yīng)該根據(jù)本公開的其余部分和如由本領(lǐng)域的技術(shù)人員所理解的閱讀這些定義。除非另外定義，否則本文使用的所有技術(shù)術(shù)語和科學(xué)術(shù)語具有如由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員普遍理解的相同的含義。
[0012]定義
[0013]“治療”包括引起所述病狀、疾病、病癥等的改善的任何作用，例如，減輕、減少、調(diào)節(jié)或消除。
[0014]“藥學(xué)上或藥理學(xué)上可接受的”包括當(dāng)施用至動(dòng)物或人類(視情況而定)不產(chǎn)生不利、過敏或其它不良反應(yīng)的分子實(shí)體和組合物。對(duì)于人施用，制品應(yīng)該符合如由FDA生物制品標(biāo)準(zhǔn)辦公室要求的無菌、致熱原性、一般安全性以及純度標(biāo)準(zhǔn)。
[0015]本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”或“藥學(xué)上可接受的賦形劑”是指與藥物施用可相容的任何和所有溶劑、分散介質(zhì)、涂層、等張劑和吸收延遲劑等。用于藥學(xué)活性物質(zhì)的此類介質(zhì)和試劑的用途是本領(lǐng)域熟知的。所述組合物還可以包含提供補(bǔ)足、額外或增強(qiáng)的治療功能的其他活性化合物。
[0016]本文所用的術(shù)語“藥物組合物”是指組合物，所述組合物包含與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體一起配制的如本文所公開的至少一種化合物。
[0017]“個(gè)體”、“患者”或“受試者”可以互換使用并且包括任何動(dòng)物，包括哺乳動(dòng)物，優(yōu)選小鼠、大鼠、其他嚙齒類動(dòng)物、兔、狗、貓、豬科動(dòng)物、牛、羊、馬或靈長(zhǎng)類動(dòng)物，并且最優(yōu)選人。本發(fā)明的化合物可以被施用至哺乳動(dòng)物，例如人，但還可以被施用至其他哺乳動(dòng)物如需要獸醫(yī)治療的動(dòng)物，例如，家畜(例如，狗、貓等)、農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物(例如，奶牛、羊、豬、馬等)以及實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠等)。在本發(fā)明的方法中經(jīng)治療的哺乳動(dòng)物所希望的是需要治療肥胖癥或體重減輕的哺乳動(dòng)物?！罢{(diào)節(jié)”包括拮抗作用(例如，抑制)、激動(dòng)作用、部分拮抗作用和/或部分激動(dòng)作用。
[0018]在本說明書中，術(shù)語“治療有效量”意指研究人員、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師正在尋求的將會(huì)引起組織、系統(tǒng)或動(dòng)物(例如，哺乳動(dòng)物或人)的生物或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的所述主題化合物的量。以治療有效量來施用本發(fā)明的化合物以便治療疾病?？蛇x地，治療有效量的化合物是實(shí)現(xiàn)所希望的治療和/或預(yù)防作用所要求的數(shù)量，例如引起體重減輕的量。
[0019]本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指可以存在于所述組合物中使用的化合物中的酸性或堿性基團(tuán)的鹽。在自然界中是堿性的包括于本組合物中的化合物能夠與多種無機(jī)酸和有機(jī)酸形成多種多樣的鹽?？梢杂糜谥苽浯祟悏A性化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸是形成無毒酸加成鹽的那些，即，含有藥理學(xué)上可接受的陰離子的鹽，包括但不限于，蘋果酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、富馬酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽。
[0020]本公開的化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)手性中心和/或雙鍵并且，因此作為立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、對(duì)映體或非對(duì)映體)存在。當(dāng)用于本文時(shí)術(shù)語“立體異構(gòu)體”由所有對(duì)映體或非對(duì)映體組成。取決于立構(gòu)碳原子周圍的取代基的構(gòu)型，這些化合物可以由符號(hào)“R”或“S”指定。本發(fā)明包括這些化合物及其混合物的多種立體異構(gòu)體。立體異構(gòu)體包括對(duì)映體和非對(duì)映體。對(duì)映體或非對(duì)映體的混合物在命名法中可以指定為“(±) ”，但本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到結(jié)構(gòu)可以隱式指代手性中心。
[0021]本公開的化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)手性中心和/或雙鍵并且，因此作為幾何異構(gòu)體、對(duì)映體或非對(duì)映體存在。取決于立構(gòu)碳原子周圍的取代基的構(gòu)型，這些化合物可以由符號(hào)“⑴”、“㈠”、“R”或“S”指定，但本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到結(jié)構(gòu)隱式指代手性中心。由碳-碳雙鍵周圍的取代基的排列或環(huán)烷基或雜環(huán)周圍的取代基的排列產(chǎn)生的幾何異構(gòu)體也可存在于本發(fā)明的化合物。符號(hào)——指代可以是如本文所描述的單鍵、雙鍵或三鍵的鍵。碳-碳雙鍵周圍的取代基被指定為呈“Z”或“E”構(gòu)型，其中術(shù)語“Z”和“E”是依據(jù)IUPAC標(biāo)準(zhǔn)使用。除非另有說明，否則描繪雙鍵的結(jié)構(gòu)包括所述“E”和“Z”異構(gòu)體?？蛇x地，碳-碳雙鍵周圍的取代基可以被稱為“順式”或“反式”，其中“順式”表示所述雙鍵的相同側(cè)上的取代基并且“反式”表示所述雙鍵的相對(duì)側(cè)上的取代基。碳環(huán)周圍取代基的排列也可以被指定為“順式”或“反式”。術(shù)語“順式”表示環(huán)的平面的相同側(cè)上的取代基，而術(shù)語“反式”表示環(huán)的平面的相對(duì)側(cè)上的取代基。具有安置于所述雙鍵的相同和相對(duì)側(cè)上的取代基的化合物的混合物指定為“順式/反式”。
[0022]當(dāng)用于本文時(shí)術(shù)語“立體異構(gòu)體”由所有對(duì)映體或非對(duì)映體組成。本發(fā)明包括這些化合物及其混合物的多種立體異構(gòu)體。
[0023]可以通過從含有不對(duì)稱或立構(gòu)中心的可商購(gòu)的起始材料合成地制備、或通過制備外消旋混合物，接著進(jìn)行本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的拆分方法來制備本發(fā)明的化合物的單個(gè)對(duì)映體和非對(duì)映體。通過以下舉例說明拆分的這些方法:(I)對(duì)映體的混合物附接至手性助劑、通過重結(jié)晶或?qū)游龇蛛x所產(chǎn)生的非對(duì)映體的混合物并且從所述助劑釋放光學(xué)純產(chǎn)物，(2)采用光學(xué)活性拆分劑形成鹽，(3)在手性液相色譜柱上直接分離光學(xué)對(duì)映體的混合物或(4)使用立體選擇性化學(xué)試劑或酶試劑動(dòng)力學(xué)拆分。還可以通過熟知方法(例如手性相液相色譜法)或使所述化合物在手性溶劑中結(jié)晶來將外消旋混合物拆分成它們的組分對(duì)映體。立體選擇性合成、化學(xué)或酶促反應(yīng)是本領(lǐng)域熟知的，在所述反應(yīng)中單個(gè)反應(yīng)物在新立構(gòu)中心的創(chuàng)建期間或在預(yù)先存在的立構(gòu)中心的轉(zhuǎn)化期間形成立體異構(gòu)體的不等混合物。立體選擇性合成包括對(duì)映選擇性和非對(duì)映異構(gòu)選擇性轉(zhuǎn)化。例如，參見Carreira和Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis，Wiley-VCH:Weinheim，2009。
[0024]本文公開的化合物可以呈與藥學(xué)上可接受的溶劑(如水、乙醇等)形成的溶劑化形式和非溶劑化形式存在，并且本發(fā)明旨在包括溶劑化形式和非溶劑化形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是非晶相的。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是單一多晶型物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是呈結(jié)晶形式的。
[0025]本發(fā)明還包括本發(fā)明的同位素標(biāo)志化合物，所述化合物與本文列舉的那些是同樣的，除了一個(gè)或多個(gè)原子被具有與通常在自然界中發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替代?？梢圆⑷氡景l(fā)明的化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟以及氯的同位素，如分別地2H、3H、13C、14C、15N、180、170、31P、32P、35S、18F和36Clo例如，本發(fā)明化合物可以具有被氘替代的一個(gè)或多個(gè)H原子。
[0026]某些同位素標(biāo)記的公開的化合物(例如，被咕和14C標(biāo)記的那些)在化合物和/或基質(zhì)組織分布測(cè)定中是有用的。氚化的(即，3H)和碳_14(即，14C)同位素由于它們的易于制備和可檢測(cè)性是特別優(yōu)選的。另外，被較重同位素如氘(即，2H)取代可以提供由較大代謝穩(wěn)定性產(chǎn)生的某些治療優(yōu)勢(shì)(例如，增加的體內(nèi)半衰期或減少的劑量需求)并且因此形成預(yù)期的替代實(shí)施方案。通?？梢酝ㄟ^遵循與本文實(shí)施例中公開的那些類似的下列工序，通過用同位素標(biāo)記的試劑取代非同位素標(biāo)記的試劑來制備本發(fā)明的同位素標(biāo)記的化合物。[0027]—般而言，本文所用的術(shù)語“芳基”和“雜芳基”是指優(yōu)選具有3-14個(gè)碳原子的穩(wěn)定的單環(huán)或多環(huán)、雜環(huán)、多環(huán)和多雜環(huán)不飽和部分，其各自可被取代或未被取代。取代基包括但不限于導(dǎo)致形成穩(wěn)定化合物的任何先前提及的取代基，即對(duì)于脂族部分、或?qū)τ诒疚墓_的其它部分所述的取代基。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，“芳基”表示具有一個(gè)或兩個(gè)芳族環(huán)的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)系統(tǒng)，所述芳族環(huán)包括但不限于苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、茚基等。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，本文所用的術(shù)語“雜芳基”是指具有5至10個(gè)環(huán)原子的環(huán)狀芳族基團(tuán)，其中一個(gè)環(huán)原子選自S、O和N;零、一或兩個(gè)環(huán)原子是獨(dú)立地選自S、0和N的其它雜原子；并且其余的環(huán)原子為碳，該基團(tuán)經(jīng)由任何環(huán)原子連接到分子的其余部分，諸如，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二 唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基等。
[0028]應(yīng)理解，芳基和雜芳基基團(tuán)可未被取代或被取代，其中取代包括其上的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)氫原子獨(dú)立地被下列部分中的任何一個(gè)或更多個(gè)替換，所述部分包括但不限于:脂族；雜脂族；芳基；雜芳基；芳基烷基；雜芳基烷基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷基硫基；芳基硫基；雜芳基硫基；_F ；-Cl ；-Br ；-1 ；-0H ；-N02 ；-CN ；-CF3 ；-CH2CF3 ；-CHCl2 ；-CH2OH ；-CH2CH2OH -CH2NH2 -CH2SO2CH3 ；-C (O)Rx ；-C02 (Rx)廠CON (Rx)2 廠OC (O)Rx ；-0CO2Rx ；-OCON(Rx)2 ；-N(Rx)2 ；-S(O)2Rx ;_NRX(CO)Rx，其中Rx的每次出現(xiàn)獨(dú)立地包括但不限于脂族、雜脂族、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中本文所述的脂族、雜脂族、芳基烷基或雜芳基烷基取代基中的任一個(gè)可被取代或未被取代，是支化的或非支化的，環(huán)狀或非環(huán)狀的，且其中上文和本文所述的芳基或雜芳基取代基中的任一個(gè)可被取代或未被取代。
[0029]本文所用的術(shù)語“烷基”，是指未被取代的(即，具有相應(yīng)數(shù)目的碳原子和氫原子)，或任選被本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的取代基取代的飽和的直鏈或支鏈(包括環(huán)狀)烴自由基。
[0030]本文所用的術(shù)語“(C「C6)烷基或C1-C6烷基”是指飽和的直鏈或支鏈自由基，其基本上由I至6個(gè)碳原子(即，1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子)和相應(yīng)的氫原子數(shù)目組成。示例性的(C1-C6)烷基基團(tuán)包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基等。當(dāng)然，考慮到本公開的利益，其它(C1-C6)烷基基團(tuán)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。
[0031]本文所用的術(shù)語“ (C3-C10)環(huán)烷基或C3-Cltl環(huán)烷基”是指形成至少一個(gè)環(huán)的非芳族飽和自由基，其主要由3至10個(gè)碳原子和相應(yīng)的氫原子數(shù)目組成。因此，(C3-C10)環(huán)烷基基團(tuán)可以是單環(huán)或多環(huán)。除共價(jià)鍵取代之外，此類多環(huán)環(huán)烷基的各個(gè)環(huán)還可具有不同的連接(例如、稠合、橋接、螺接等)。示例性的(C3-Cltl)環(huán)烷基基團(tuán)包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、降冰片烷、雙環(huán)[3.2.1]辛烷基、八氫-戊搭烯、螺[4.5]癸基、被環(huán)丁基取代的環(huán)丙基、被環(huán)戊基取代的環(huán)丁基、被環(huán)丙基取代的環(huán)己基等。當(dāng)然，考慮到本公開的利益，其它(C3-C10)環(huán)烷基基團(tuán)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。
[0032]本文所用的術(shù)語“(C2-C9)雜環(huán)烷基或C2-C9雜環(huán)烷基”是指至少形成一個(gè)環(huán)的具有3至10個(gè)原子(即環(huán)原子)的非芳族自由基，其中2至9個(gè)環(huán)原子為碳，且其余的環(huán)原子(即，雜環(huán)原子)選自由氮、硫和氧組成的組。因此，(C2-C9)雜環(huán)烷基基團(tuán)可以是單環(huán)或多環(huán)。除共價(jià)鍵取代之外，此類多環(huán)雜環(huán)烷基的各個(gè)環(huán)還可具有不同的連接(例如、稠合、橋接、螺接等)。示例性(C2-C9)雜環(huán)烷基基團(tuán)包括吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氣批喃基、吡喃基、卩Jl喃基、氣丙淀基、氣雜環(huán)丁烷基、環(huán)氧乙烷基、亞甲二氧基、色烯基、丙二酰脲基(barbituryl)、異噁唑烷基、1，3-噁唑烷-3-基、異噻唑烷基、1，3-噻唑烷-3-基、I, 2-吡唑烷-2-基、I, 3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫代嗎啉基、I, 2-四氫噻嗪-2-基、I, 3-四氫噻嗪-3-基、四氫噻二嗪基、嗎啉基、I, 2-四氫二嗪-2-基、I, 3-四氫二嗪-1-基、四氫氮雜環(huán)庚三烯基、哌嗪基、哌嗪-2-酮基、哌嗪-3-酮基、色滿基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、咪唑烷基、2-咪唑啉基、1，4-二噁烷基、8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基、3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基、3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基、2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.2.1]庚烷基、2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷基、八氫-2H-吡啶并[1，2-aj哌嗪基、3-氮雜二環(huán)[4.1.0J庚烷基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基2_氣雜螺[4，4]壬烷基、7_氧雜_1-氣雜_螺[4，4]壬烷基、7-氣雜雙環(huán)[2.2.2]庚烷基、八氫-1H-吲哚基等。一般而言，(C2-C9)雜環(huán)烷基基團(tuán)通常經(jīng)由碳原子或氮原子被連接到主結(jié)構(gòu)。當(dāng)然，考慮到本公開的利益，其它(C2-C9)雜環(huán)烷基基團(tuán)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。
[0033]本文所用的術(shù)語“ (C2-C9)雜芳基或C2-C9雜芳基”是指至少形成一個(gè)環(huán)的具有5至10個(gè)原子(即環(huán)原子)的非芳族自由基，其中2至9個(gè)環(huán)原子為碳，且其余的環(huán)原子(即，雜環(huán)原子)選自由氮、硫和氧組成的組。因此，(C2-C9)雜芳基基團(tuán)可以是單環(huán)或多環(huán)。除共價(jià)鍵取代之外，此類多環(huán)雜芳基的各個(gè)環(huán)還可具有不同的連接(例如、稠合、橋接、螺接等)。示例性的(C2-C9)雜芳基基團(tuán)包括呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1，3，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吡唑并[3，4_b]吡啶基、噌啉基、喋啶基、嘌呤基、6，7-二氫-5H-[1]吡啶基、苯并[b]苯硫基，5，6，7，8-四氫-喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、硫茚基、異硫茚基1、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲哚基、吲哚嗪基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基和苯并噁嗪基等。一般而言，(C2-C9)雜芳基基團(tuán)通常經(jīng)由碳原子被連接到主體結(jié)構(gòu)，但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到某些其它的原子，例如雜環(huán)原子，可被連接到主結(jié)構(gòu)。當(dāng)然，考慮到本公開的利益，其它(C2-C9)雜芳基基團(tuán)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。
[0034]本文所用的“(C6-Cltl)芳基或C6-Cltl芳基”是指苯基或萘基。本文所用的術(shù)語“鹵代”指氟、氯、溴或碘。本文所用的術(shù)語“氨基”是指具有氮原子和I至2個(gè)氫原子的自由基。因此，術(shù)語氨基通常是指伯胺和仲胺。在這方面，如本文和在所附權(quán)利要求中所用，叔胺由通式RaRa’ N-表示，其中Ra和Ra’是可以或不可以相同的碳基團(tuán)。但是，術(shù)語“氨基”一般可在本文用于描述伯胺、仲胺或叔胺，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠基于上下文而容易地確定對(duì)該術(shù)語用于本公開的鑒定。
[0035]本公開部分地提供氧雜螺[2.5]辛烷衍生物和類似物，它們具有有用的特性，例如藥物特性(例如MetAP-2抑制劑)。本公開的另一方面提供調(diào)節(jié)MetAP2活性的方法。此類方法包括使所述受體暴露于本文所述的化合物。本文所述的化合物調(diào)節(jié)或抑制MetAP2的能力可以通過本領(lǐng)域已知的和/或本文所描述的方法評(píng)價(jià)。本發(fā)明的另一方面提供了治療患者的與MetAP2的表達(dá)或活性相關(guān)的疾病的方法。例如，預(yù)期的方法包括施用所公開的化合物，其施用量足以建立胞內(nèi)MetAP2的抑制從而有效地增加所述患者體內(nèi)的硫氧還蛋白產(chǎn)生并誘發(fā)所述患者體內(nèi)的抗肥胖方法的多器官刺激，例如通過以不足以減少所述患者體內(nèi)的血管生成的量施用所公開的化合物。
[0036]在某些實(shí)施方案中，本公開提供了通過施用有效量的所公開的化合物來治療和/或緩解患者的肥胖癥。本文還提供的是用于誘發(fā)有需要的患者的體重減輕的方法。
[0037]治療的其它預(yù)期的方法包括通過將本文公開的化合物施用至受試者來治療或緩解肥胖癥有關(guān)的病狀或共病的方法。例如，本文預(yù)期的是用于治療有需要的患者的2型糖尿病的方法。
[0038]可以用所公開的化合物治療的示例性的共病或其它病癥可包括心臟病癥、內(nèi)分泌病癥、呼吸病癥、肝病癥、骨骼病癥、精神病癥、代謝病癥、謝病癥以及生殖病癥。
[0039]示例性的心臟病癥包括高血壓、血脂異常、缺血性心臟疾病、心肌病、心肌梗死、中風(fēng)、靜脈血栓栓塞性疾病以及肺動(dòng)脈高壓。示例性的內(nèi)分泌病癥包括2型糖尿病和成人隱匿性自身免疫性糖尿病。示例性的呼吸病癥包括肥胖癥低通氣綜合征、哮喘以及阻塞性睡眠性呼吸暫停。示例性肝病癥是非酒精性脂肪肝病。示例性的骨骼病癥包括背部疼痛和包括背痛和負(fù)重關(guān)節(jié)的骨關(guān)節(jié)炎。示例性代謝病癥包括普瑞德-威利綜合征和多囊卵巢綜合征。示例性的生殖病癥包括性功能障礙、勃起機(jī)能障礙、不孕癥、產(chǎn)科并發(fā)癥以及胎兒異常。示例性的精神病癥包括體重相關(guān)的抑郁和焦慮。
[0040]特別是，在某些實(shí)施方案，本公開提供了治療上述醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的本文所述的化合物。
[0041]肥胖癥或提及“超重”是指與瘦體重相比的脂肪過量。過量脂肪堆積與脂肪組織細(xì)胞的大小(肥大)和數(shù)量(增生)的增加相關(guān)。依據(jù)絕對(duì)體重、體重:身高比例、皮下脂肪的分布以及社會(huì)和審美規(guī)范多方面地測(cè)量肥胖癥。體脂肪的常見測(cè)量是體重指數(shù)(BMI)。所述BMI是指體重(以千克表示)與身高(以米表示)的平方的比值?？梢允褂靡韵率街械娜我徽邷?zhǔn)確地計(jì)算體重指數(shù) :體重(kg) /身高2 (m2) (SI)或703X體重(磅)/身高2 (英寸 2) (US)。
[0042]根據(jù)美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心(⑶C)，超重成人具有25kg/m2至29.9kg/m2的BMI，并且肥胖成人具有30kg/m2或更大的BMI。40kg/m2或更大的BMI指示病態(tài)肥胖或極度肥胖。肥胖癥還可以是指具有約102cm(對(duì)于男性)和約88cm(對(duì)于女性)的腰圍的患者。對(duì)于兒童而言，超重和肥胖的定義考慮到年齡和性別對(duì)體脂肪的作用。具有不同遺傳背景的患者可能在與以上一般準(zhǔn)則不同的水平上被認(rèn)為是“肥胖的”。
[0043]本發(fā)明的化合物還可用于降低肥胖癥的次要指標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)，如降低左心室肥大的風(fēng)險(xiǎn)。還預(yù)期的是用于治療處于肥胖癥風(fēng)險(xiǎn)的患者，諸如超重但不肥胖，例如具有約25至30kg/m2之間的BMI的那些患者，例如處于較低BMI但具有共病例如糖尿病的患者。在某些實(shí)施方案中，患者是人。
[0044]BMI并不說明以下事實(shí)解釋的原因，即過量脂肪可以有選擇地出現(xiàn)在身體的不同部位并且脂肪組織的發(fā)展在身體的一些部位比在身體的其他部位可能對(duì)健康的危害更大。例如，典型地與“蘋果形”體型相關(guān)的“中心性肥胖”由過量脂肪(尤其是在腹部中)造成(包括腹部脂肪和內(nèi)臟脂肪)并且具有比“外圍肥胖”更高的共病風(fēng)險(xiǎn)，所述“外圍肥胖”典型地與由過量脂肪(尤其是在臀部上)造成的“梨形”體型相關(guān)。腰/臀圍比值(WHR)的測(cè)量可以用作中心性肥胖的指標(biāo)。已經(jīng)不同地設(shè)置了中心性肥胖的最小WHR指標(biāo)，并且中心肥胖的成人通常具有約0.85或更大的WHR(如果女性)并且約0.9或更大的WHR(如果男性)。
[0045]解釋過量脂肪組織與瘦體重的比值的測(cè)定患者是否超重或肥胖的方法涉及得到所述受試者的身體組成?？梢酝ㄟ^測(cè)量身體上的多個(gè)位置(如腹部區(qū)域、肩胛下肌部、手臂、臀部以及大腿)中的皮下脂肪的厚度得到身體組成。然后將這些測(cè)量用于估計(jì)總體脂肪，其中大約四個(gè)百分點(diǎn)的誤差界限。另一種方法是生物電阻抗分析法(BIA)，其使用電流通過身體的電阻來估計(jì)體脂肪。另一種方法是使用一大池水來測(cè)量身體浮力。增加的體脂肪將導(dǎo)致較大的浮力，而較大的肌肉質(zhì)量將導(dǎo)致下沉的趨勢(shì)。
[0046]另一個(gè)方面，本發(fā)明提供用于治療超重或肥胖癥受試者的方法，所述方法涉及測(cè)定所述受試者體內(nèi)與超重或肥胖有關(guān)的至少一個(gè)生物標(biāo)志物的水平，以及施用有效量的公開的化合物以便在受試者體內(nèi)實(shí)現(xiàn)目標(biāo)水平。示例性生物標(biāo)志物包括體重、體重指數(shù)(BMI)、腰/臀圍比值WHR、血漿脂肪因子及其兩個(gè)或更多個(gè)的組合。
[0047]在一個(gè)方面，本發(fā)明一般涉及式I化合物:
[0048]
【權(quán)利要求】
1.一種由以下所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，由以下所示:
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，由以下所示:
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R25是C8_12直鏈飽和烷基。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R25選自由C9直鏈飽和烷基或Cltl直鏈飽和烷基組成的組。
6.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R25是在末端上被-C(O)OH、-C (O) -O-Me 或 C (O) -Et 取代的 C7_1(l 亞烷基。
7.化合物
8.—種藥學(xué)上可接受的組合物，其包含如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
9.一種治療和/或控制肥胖癥的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述患者是人。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中在施用之前所述患者具有大于或等于約25kg/m2的體重指數(shù)。
12.如權(quán)利 要求9-11中任一項(xiàng)所述的方法，其中在施用之后硫氧還蛋白I未明顯存在于男性患者的睪丸中。
【文檔編號(hào)】C07D303/22GK103534244SQ201280022154
【公開日】2014年1月22日 申請(qǐng)日期:2012年3月7日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月8日
【發(fā)明者】J·E·瓦特, S·查菲 申請(qǐng)人:扎夫根股份有限公司