制備苯達(dá)莫司汀的方法
【專利摘要】本發(fā)明描述了改進(jìn)的用于制備和純化鹽酸苯達(dá)莫司汀的方法；例如包括使式HBI的化合物與亞硫酰氯接觸制備鹽酸苯達(dá)莫司汀的方法。鹽酸苯達(dá)莫司汀
【專利說明】制備苯達(dá)莫司汀的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及制備鹽酸苯達(dá)莫司汀的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸苯達(dá)莫司汀、即4-{5_[雙(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑基} 丁
酸的鹽酸鹽:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.制備鹽酸苯達(dá)莫司汀的方法，
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述有機(jī)溶劑是氯仿。
3.權(quán)利要求1的方法,其中接觸步驟(a)進(jìn)行20小時至24小時。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述鹽酸水溶液為在水中約32%的鹽酸。
5.權(quán)利要求1的方法，其中在加熱步驟(d)之前向所述第一水性混合物添加炭。
6.權(quán)利要求5的方法，其中在蒸餾步驟(e)之前將所述炭從所述第一水性混合物中過濾出來。
7.權(quán)利要求1的方法，其中蒸餾步驟(e)在減壓下進(jìn)行。
8.權(quán)利要求1的方法，其中加熱步驟(h)進(jìn)行至少I小時。
9.權(quán)利要求1的方法，其中加熱步驟(h)進(jìn)行至少連續(xù)3次。
10.權(quán)利要求1的方法，其中加熱步驟(h)進(jìn)行連續(xù)4次。
11.權(quán)利要求1的方法，其中每個分離步驟通過過濾來進(jìn)行。
12.權(quán)利要求1的方法，其還包括下列步驟: (j)將所述第二部分的鹽酸苯達(dá)莫司汀溶解在鹽酸水溶液中，以形成第三水性混合物； (k)將所述第三水性混合物在85°C至90°C下加熱4小時至5小時； (I)將所述第三水性混合物在50°C至60°C之間蒸餾以除去多達(dá)一半的所述溶劑，以提供第四水性混合物； Cm)從所述第四水性混合物結(jié)晶第三部分的鹽酸苯達(dá)莫司??； (η)從所述第四水性混合物分離所述第三部分的鹽酸苯達(dá)莫司??； (ο)將所述第三部分的鹽酸苯達(dá)莫司汀在丙酮中加熱，以提供第四部分的鹽酸苯達(dá)莫司??；以及 (P)分離所述第四部分的鹽酸苯達(dá)莫司汀。
13.權(quán)利要求12的方法，其中溶解步驟(j)還包括向所述第三水性混合物添加炭。
14.權(quán)利要求13的方法，其中在蒸餾步驟(I)之前將所述炭從所述第三水性混合物中過濾出來。
15.權(quán)利要求12的方法，其中每個分離步驟通過過濾來進(jìn)行。
16.從鹽酸苯達(dá)莫司汀移除雜質(zhì)的方法，所述方法包括: (a)將鹽酸苯達(dá)莫司汀在鹽酸水溶液中加熱以形成混合物； (b)從所述混合物中蒸餾掉至少一部分所述鹽酸水溶液； (c)添加水以形成苯達(dá)莫司汀溶液； Cd)從所述苯達(dá)莫司汀溶液結(jié)晶鹽酸苯達(dá)莫司??； Ce)從所述苯達(dá)莫司汀溶液分離所述鹽酸苯達(dá)莫司??； Cf)將分離的鹽酸苯達(dá)莫司汀在丙酮中加熱。
17.權(quán)利要求16的方法，其中加熱步驟(a)在85°C至90°C下進(jìn)行。
18.權(quán)利要求16的方法，其中加熱步驟(a)進(jìn)行至少4小時至5小時。
19.權(quán)利要求16的方法，其中蒸餾步驟(b)在約50°C至60°C之間進(jìn)行。
20.權(quán)利要求16的方法，其中蒸餾步驟(b)在減壓下進(jìn)行。
21.權(quán)利要求16的方法，其中加熱步驟(f)在回流溫度下進(jìn)行。
22.權(quán)利要求16的方法，其中加熱步驟(f)進(jìn)行至少I小時。
23.權(quán)利要求16的方法，其中加熱步驟(f)進(jìn)行至少三次。
24.權(quán)利要求16的方法，其中加熱步驟(f)進(jìn)行四次。
25.權(quán)利要求16的方法，其中還包括向加熱步驟(a)的所述混合物添加活性炭。
26.權(quán)利要求25的方法，其還包括在蒸餾步驟(b)之前過濾出所述活性炭。
27.權(quán)利要求16的方法，其中所述分離通過過濾進(jìn)行。
【文檔編號】C07D235/16GK103443084SQ201280007043
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2012年1月18日 優(yōu)先權(quán)日:2011年1月31日
【發(fā)明者】安東·H·蓋林, 斯科特·A·米勒 申請人:賽福倫公司