專利名稱：高光學(xué)純度埃索美拉唑生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及ー種高光學(xué)純度埃索美拉唑鹽的生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
質(zhì)子泵抑制劑(PPI)的上市，是治療酸相關(guān)疾病里程碑式的重大突破。第一個(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑于1988年由阿斯利康公司研發(fā)上市，后續(xù)相繼上市了泮托拉唑，蘭索拉唑，雷貝拉唑等一系列藥物。由于拉唑類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)中存在ー個(gè)手性硫，國(guó)外制藥企業(yè)后續(xù)相繼開(kāi)發(fā)出了埃索美拉唑、右旋蘭索拉唑上市。埃索美拉唑(esomeprazole)是奧美拉唑(omeprazole)的單一光學(xué)純的S-異構(gòu)體，由阿斯利康制藥有限公司開(kāi)發(fā)，注射劑于2005年在美國(guó)上市，商品名耐信(Nexium)。臨床用于當(dāng)ロ服療法不適用時(shí)，胃食管反流病的替代療法。2007年批準(zhǔn)進(jìn)ロ，2009年無(wú)錫阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)的注射用埃索美拉唑鈉上市。埃索美拉唑在胃壁細(xì)胞泌酸微管的高酸性環(huán)境中濃集，轉(zhuǎn)化為活性代謝物，其抑酸作用比奧美拉唑更強(qiáng)，減輕疼痛及促進(jìn)愈合作用比奧美拉唑更有效。埃索美拉唑由于是單一光學(xué)純的手性物質(zhì)，其制備方法主要包括以下幾種(I)早期研究階段，主要文獻(xiàn)報(bào)道采用手性色譜柱制備分離的方法，該方法主要用于實(shí)驗(yàn)室早期研究，不具備エ業(yè)化的前景；(2)專利W09617076、W09617077公開(kāi)了利用微生物定向氧化硫醚或還原砜的方法制備埃索美拉唑，但由于微生物發(fā)酵的復(fù)雜性，及發(fā)酵產(chǎn)品中可能含有的聚合物雜質(zhì)等問(wèn)題，該種方法同樣無(wú)法エ業(yè)化生產(chǎn)上市；(3)最常用的從消旋化合物獲得手性純的單一異構(gòu)體的方法是化學(xué)拆分法，采用拆分劑成鹽的方式，利用不同異構(gòu)體成鹽后在特定溶劑中溶解度的差異，達(dá)到分離兩種異構(gòu)體的目的。專利W004002982公開(kāi)了ー種化學(xué)拆分奧美拉唑獲得埃索美拉唑的方法，該方法能夠分離獲得埃索美拉唑，但造成奧美拉唑R-異構(gòu)體的浪費(fèi)，并且重結(jié)晶操作復(fù)雜，溶劑消耗量大，因此成本較高，不具備市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力；(4)文獻(xiàn)Tetrahedron Asymmetry 11 (2000) 3819-25中公開(kāi)了在鈦絡(luò)合物的存在下，以D-酒石酸ニこ酯為手性助劑，已過(guò)氧化氫異丙苯為氧化劑的方法，該方法為目前 主流的エ業(yè)化制備埃索美拉唑的方法。奧美拉唑?yàn)榘Ｋ髅览虻南w，在奧美拉唑的制備中，采用的氧化劑為間氯過(guò)氧苯甲酸，該氧化劑氧化作用溫和，使用安全，エ業(yè)化生產(chǎn)成本低。但由于間氯過(guò)氧苯甲酸為酸性氧化劑，鈦絡(luò)合劑和生成的埃索美拉唑在此酸性條件下均不穩(wěn)定，因此，間氯過(guò)氧苯甲酸無(wú)法應(yīng)用于埃索美拉唑的生產(chǎn)制備。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供ー種操作簡(jiǎn)便，成本低，光學(xué)純度高且雜質(zhì)含量低的制備埃索美拉唑的方法。該方法采用了將硫醚氧化為亞砜常用的氧化劑間氯過(guò)氧苯甲酸的堿性鈉鹽，以與水互溶的有機(jī)溶劑為反應(yīng)溶劑，以間氯過(guò)氧苯甲酸鈉水溶液的形式加入反應(yīng)液中，從而解決了由于間氯過(guò)氧苯甲酸的酸性無(wú)法應(yīng)用于埃索美拉唑制備的問(wèn)題。本發(fā)明提供的制備埃索美拉唑的方法，其特征在于以間氯過(guò)氧苯甲酸鈉為氧化齊U，以鈦酸四異丙酷、D-酒石酸ニこ酯為手性助劑，氧化式I所示5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-ニ甲基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-IH-苯并咪唑，制得埃索美拉唑(式II)用
于制備埃索美拉唑鈉和埃索美拉唑鎂的方法。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)制備埃索美拉唑的方法，其特征在于以間氯過(guò)氧苯甲酸鈉為氧化劑，以鈦酸四異丙酯、D-酒石酸二乙酯為手性助劑，氧化式I所示5-甲氧基_2_[ [ (4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-IH-苯并咪唑，制得埃索美拉唑(式II)用于制備埃索美拉唑鈉和埃索美拉唑鎂的方法。
2.根據(jù)權(quán)利要求1，所述的氧化劑為間氯過(guò)氧苯甲酸鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1，所述手性助劑為鈦酸四異丙酯、D-酒石酸二乙酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1，所述的生產(chǎn)埃索美拉唑的方法為將式I所示5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5- 二甲基-2-吡啶基)_甲基]-硫基]-IH-苯并咪唑溶于四氫呋喃中，加入鈦酸四異丙酯和D-酒石酸二乙酯，35 65°C攪拌30 90分鐘，滴加入有機(jī)堿或濃氨水，將反應(yīng)液降溫至-10 15攝氏度，滴加入間氯過(guò)氧苯甲酸鈉溶于水的水溶液,滴加完畢后，加入濃氨水或氫氧化鈉水溶液淬滅反應(yīng)，萃取、濃縮、干燥得到埃索美拉唑。
5.權(quán)利要求4所述化合物的制備方法，其特征在于該方法采用的溶劑為與水互溶的四氫呋喃。
6.權(quán)利要求4所述化合物的制備方法，其特征在于該方法采用的有機(jī)堿為三乙胺、二乙胺、二異丙基乙基胺中的一種或幾種。
7.權(quán)利要求4所述化合物的制備方法，其特征在于該方法萃取采用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及一種高光學(xué)純度埃索美拉唑鹽的生產(chǎn)方法。該方法采用間氯過(guò)氧苯甲酸鈉為氧化劑，以與水互溶的有機(jī)溶劑為反應(yīng)溶劑，解決了由于間氯過(guò)氧苯甲酸的酸性無(wú)法應(yīng)用于埃索美拉唑的制備的問(wèn)題。該方法操作簡(jiǎn)便，成本低，制得的產(chǎn)品光學(xué)純度高且雜質(zhì)含量低。
文檔編號(hào)C07D401/12GK102964337SQ20121055528
公開(kāi)日2013年3月13日 申請(qǐng)日期2012年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月20日
發(fā)明者劉曉雯 申請(qǐng)人:南京洵安醫(yī)藥科技有限公司