專利名稱：3-甲基噻吩-2-甲醛的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物中間體合成方法技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種3-甲基噻吩-2-甲醛的合成方法。
背景技術(shù)：
3-甲基噻吩-2-甲醛是一種化合物中間體，具有很高的實(shí)用價(jià)值，被廣泛用于醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域?，F(xiàn)有文獻(xiàn)US2008/21026和W02007/19884提出由3-甲基噻吩經(jīng)丁基鋰處理，再與N，N-二甲基甲酰胺反應(yīng)得到3-甲基噻吩-2-甲醛。此方法會產(chǎn)生一種異構(gòu)體4-甲基噻吩-2-甲醛，有百分之二十左右，其與3-甲基噻吩-2-甲醛的沸點(diǎn)相近，分離難度大。且反應(yīng)用到的乙醚和丁基鋰都是極易燃的物質(zhì)，使用安全性低。還有文獻(xiàn)(Tetrahedron Letters;vol. 41;nb. 15; (2000) ;p. 2749 - 2752)提出由 3-甲基噻吩與 Vilsmeier 試劑反應(yīng)可得到3-甲基噻吩-2-甲醛。同樣存在異構(gòu)體的分離及收率較低的問題，且產(chǎn)生大量廢水。還有US4471139等提出的合成方法原料不易得，收率低，實(shí)用價(jià)值更是極低。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)領(lǐng)域存在的上述缺陷，本發(fā)明的目的在于，提供一種3-甲基噻吩-2-甲醛的合成方法，解決現(xiàn)有技術(shù)中原料不易得，分離異構(gòu)體難度大，收率低，產(chǎn)生大量廢水和實(shí)用價(jià)值低等問題。本發(fā)明提供的3-甲基噻吩-2-甲醛的合成方法，依次包括如下步驟
第一步合成3-甲基-2-溴噻吩向三口燒瓶中加入3-甲基噻吩、氫溴酸或者含溴離子水溶液，冷卻至0°C，然后將溫度控制在5 10°C滴加雙氧水，滴加完畢升溫至20°C，攪拌2小時(shí)后靜置，分液，有機(jī)層用亞硫酸鈉水溶液和碳酸鈉水溶液洗滌，減壓精餾后得到3-甲基-2-溴噻吩，所用3-甲基噻吩、氫溴酸或者含溴離子水溶液、雙氧水的物質(zhì)的量的比值為1:1 2 : 0. 7 1. 5 ;
第一步的化學(xué)反應(yīng)方程式為
. Br" * H2O2 一 srV3)
第二步合成3-甲基噻吩-2-甲醛向三口燒瓶中加入鎂屑、四氫呋喃及3-甲基-2-溴噻吩，加熱引發(fā)反應(yīng)，反應(yīng)引發(fā)后，改為冷卻，然后在20 30°C下滴加3-甲基-2-溴噻吩與四氫呋喃的混合液，滴加完畢，在30°C下保溫2小時(shí)，再降溫至5°C，滴加N，N-二甲基甲酰胺，滴加完畢，升溫至20 30°C，保溫4小時(shí)，水解后，甲苯提取，有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液洗滌，減壓蒸出甲苯，高真空精餾得到3-甲基噻吩-2-甲醛，所用3-甲基-2-溴噻吩、金屬鎂、N，N-二甲基甲酰胺的物質(zhì)的量的比值為1:1 1. 2 :1 3，所用溶劑容積與3-甲基-2-溴噻吩質(zhì)量的比值為4 10 1 ；
第二步的化學(xué)反應(yīng)方程式為
權(quán)利要求
1.一種3-甲基噻吩-2-甲醛的合成方法，其特征在于依次包括如下步驟第一步合成3-甲基-2-溴噻吩向三口燒瓶中加入3-甲基噻吩、氫溴酸或者含溴離子水溶液，冷卻至0°C，然后將溫度控制在5 10°C滴加雙氧水，滴加完畢升溫至20°C，攪拌 2小時(shí)后靜置，分液，有機(jī)層用亞硫酸鈉水溶液和碳酸鈉水溶液洗滌，減壓精餾后得到3-甲基-2-溴噻吩，所用3-甲基噻吩、氫溴酸或者含溴離子水溶液、雙氧水的物質(zhì)的量的比值為1:1 2 : O. 7 1. 5 ;第二步合成3-甲基噻吩-2-甲醛向三口燒瓶中加入鎂屑、四氫呋喃及3-甲基-2-溴噻吩，加熱引發(fā)反應(yīng)，反應(yīng)引發(fā)后，改為冷卻，然后在20 30°C下滴加3-甲基-2-溴噻吩與四氫呋喃的混合液，滴加完畢，在30°C下保溫2小時(shí)，再降溫至5°C，滴加N，N-二甲基甲酰胺，滴加完畢，升溫至20 30°C，保溫4小時(shí)，水解后，甲苯提取，有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液洗滌，減壓蒸出甲苯，高真空精餾得到3-甲基噻吩-2-甲醛，所用3-甲基-2-溴噻吩、金屬鎂、N，N-二甲基甲酰胺的物質(zhì)的量的比值為1:1 1. 2 :1 所用溶劑容積與3-甲基-2-溴噻吩質(zhì)量的比值為4 10 :1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-甲基噻吩-2-甲醛的合成方法，其特征在于所述含溴離子水溶液為第二步合成3-甲基噻吩-2-甲醛中甲苯提取后所得。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-甲基噻吩-2-甲醛的合成方法，其特征在于所述第二步合成3-甲基噻吩-2-甲醛所用溶劑為四氫呋喃或者2-甲基四氫呋喃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-甲基噻吩-2-甲醛的合成方法，其特征在于所述氫溴酸的濃度為46% 50%，所述雙氧水的濃度為10% 40%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-甲基噻吩-2-甲醛的合成方法，其特征在于所述三口燒瓶裝有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)、滴液漏斗。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種3-甲基噻吩-2-甲醛的合成方法，3-甲基噻吩-2-甲醛是一種非常有價(jià)值的化合物中間體，廣泛用于醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域的合成。本發(fā)明用3-甲基噻吩為原料，經(jīng)溴代、格氏反應(yīng)，再與N,N-二甲基甲酰胺反應(yīng)，合成出3-甲基噻吩-2-甲醛?？朔艘酝铣煞椒ㄖ羞x擇性差、收率低、純度低、三廢多等問題，是一種高選擇性，高收率，在溫和反應(yīng)條件下合成高純度3-甲基噻吩-2-甲醛的方法。
文檔編號C07D333/22GK102993163SQ20121052059
公開日2013年3月27日 申請日期2012年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月7日
發(fā)明者王鐵巍, 劉桂洪, 李小英, 劉國超 申請人:青島前線生物工程有限公司