三萜衍生物及其抗流感用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及下式的三萜衍生物用于生產(chǎn)預防或治療流感疾病的藥物的用途，其中所述取代基定義見說明書。本發(fā)明中的三萜衍生物對流感病毒具有明顯的抑制作用，并且能夠明顯抑制流感病毒進入細胞，可以用于預防或治療流感。
【專利說明】三萜衍生物及其抗流感用途
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及了一種三萜衍生物的新用途，即其在預防或治療流感尤其是甲型流感中的用途。
【背景技術】
[0002]流感是由流感病毒(influenza virus)引起的一種急性、傳染性呼吸系統(tǒng)疾病。根據(jù)其內(nèi)部核蛋白(NP)和基質(zhì)蛋白(M)的抗原性不同，流感病毒可分為A型、B型和C型。A型(又稱甲型)流感病毒大規(guī)模流行可引起極高的發(fā)病率和死亡率，嚴重威脅著人類的健康(W.H.0.2003;Coleman 2007)。A型流感病毒在二十世紀主要引起了三次大型流感，SP1918年的HlNl，1957年的H2N2以及1968年的H3N2，共造成約5000萬人死亡(Kilbourne2006;Taubenberger, Hultin etal.2007)。2009 年甲型流感也是由 HlNl 流感病毒引起(Dawood, Jain et al.2009; Zimmer and Burke 2009),其傳播之迅速,引起了世界的關注。據(jù)統(tǒng)計，全世界平均每年有30-50萬人死于流感(Fiore, Shay et al.2007)。
[0003]迄今，F(xiàn)DA批準的抗流感藥物主要有兩類。第一類，達菲(Oseltamivir)和樂感清(zanamivir)主要抑制流感病毒的神經(jīng)氨酸酶(NA)，阻斷流感病毒從感染細胞中釋放出來(Palese 2004;De Clercq 2006)。第二類，金剛燒胺(amantadine)和金剛乙胺(rimantadine)主要破壞流感病毒M2蛋白離子通道活性，能夠抑制流感病毒的脫衣殼過程(Jing，Ma et al.2008)。然而，美國疾病預防控制中心抽樣調(diào)查發(fā)現(xiàn)，2008/2009年的H3N2毒株和2009年大流行HlNl病毒中，100%的毒株對金剛烷類藥物都具有耐藥性；99.6%的季節(jié)性HlNl流感病毒對達菲具有耐藥性(http: //www.cdc.gov/flu/weekly/weeklyarchives2008-2009 /weekly35.htm)。
[0004]三萜類化合物是自然界中廣泛存在的一類天然化合物，其結構包括A、B、C、D、E五個環(huán)，30 個碳原子(Hostettmann, K et al.1995; Waller, G.R.et al.1996)。三職類化合物由于其多種多樣的生物及藥理活性而引起越來越廣泛的關注，如白樺脂酸及其衍生物已在臨床試驗中用作抗腫瘤和抗 HIV 的藥物(U.S.Pat.Nos.5，679，828 ;6，689，767 ;6，369，109 ；U.S.App.Pub.N0.2004/0204389);齊墩果酸是保護肝臟防止化學試劑損傷和防治HIV感染的有效成份(Liu，J.et al.2005);此外，最近歐洲研究人員報道山楂酸能夠抑制HIV在體內(nèi)的傳播，抑制率高達80%以上。本專利 申請人:的尚未公開在先申請201110373224.3公開了一類三萜衍生物及其在預防和治療病毒性肝炎中的用途，但是沒有公開預防或治療流感的用途。三萜類化合物對流感病毒的抑制作用則未見報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的一個目的是提供三萜類化合物、其立體異構體、差向異構體、構型異構體或其藥學上可接受的鹽或它們的水合物，它們能夠抑制流感病毒尤其是甲型流感病毒的感染。
[0006]本發(fā)明的另一個目的是提供制備所述三萜及其衍生物或其藥學上可接受的鹽或它們的水合物的方法。
[0007]本發(fā)明的另一個目的是提供所述的三萜衍生物或其藥學上可接受的鹽或它們的水合物用于預防或治療流感優(yōu)選甲型流感的用途。
[0008]本發(fā)明的目的是通過具有下面的實施方案實現(xiàn)的。
[0009]本發(fā)明一方面提供了下式結構的化合物、其立體異構體、差向異構體、構型異構體或其藥學上可接受的鹽或它們的水合物以及它們在制備用于預防或治療需要的患者(包括人和動物)流感尤其是甲型流感的藥物中的用途:
[0010]
【權利要求】
1.下式結構的化合物、其立體異構體、差向異構體、構型異構體或其藥學上可接受的鹽或它們的水合物在制備用于預防或治療需要的患者流感尤其是甲型流感的藥物中的用途:
2.按照權利要求1的用途，其中R10，Rll，R12，R13，和R14各自獨立選自H，羥基，氨基，未取代的C1-C3烷基優(yōu)選甲基或被羥基、氨基或羧基取代的C1-C3烷基優(yōu)選甲基；優(yōu)選Rl I和R12各自獨立選自H或甲基，RlO是H，和/或R13和R14各自獨立選自H，OH或NH2。
3.按照權利要求1的用途，其中所述藥物通過口服、直腸、鼻、氣霧或顆粒吸入、局部包括含化和舌下、經(jīng)皮、陰道、膀胱內(nèi)、傷口內(nèi)和胃腸外途徑給藥；優(yōu)選為噴霧劑，用于口腔或鼻內(nèi)噴霧給藥或者室內(nèi)或局部環(huán)境滅菌和消毒。
4.按照權利要求1的用途，其中所述單糖獨立選自葡萄糖，甘露糖，果糖，木糖，阿拉伯糖，半乳糖，核糖或脫氧核糖；其中所述寡糖是麥芽糖，蔗糖或乳糖；或者其中所述衍生物是指“單糖，寡糖，多糖”的I個、2個、3個或4個羥基被C1-C4烷酰氧基、C1-C4烷氧基、苯甲酰氧基和/或芐氧基取代；或者它們的一個羥基被氫、氨基或乙酰氨基取代；優(yōu)選“單糖，寡糖，多糖”的一個羥基或2個、3個或4個羥基被乙酰氧基、芐氧基、甲氧基和/或苯甲酰氧基取代；或者“單糖，寡糖，多糖”的一個羥基被氫、氨基或乙酰氨基取代。
5.按照權利要求1-4任一項的用途，其中所述X為O或NH，所述糖是單糖或二糖，或者單糖或二糖的羥基被乙酰氧基取代的乙酰化衍生物。
6.按照權利要求1-5任一項的用途，其中所述R2獨立選自H，OH,羰基，SH或NH2，優(yōu)選H、OH或羰基。
7.按照權利要求1-6任一項的用途，其中所述R3，R4,R5, R6和R8各自獨立選自甲基。
8.按照權利要求1-7任一項的用途，其中所述R7獨立選自Η，0Η，羰基，NH2或SHjt選OH或羰基。
9.按照權利要求1-8任一項的用途，其中所述化合物為 刺囊酸， 3 β，16 α - 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-28-0- (2，3，4，6-四-O-乙?；?β -D-葡萄糖苷)， 3 β , 16 α - 二羥基-齊壤果燒-12-稀-28-酸-28-0- ( β -D-匍萄糖昔)， 3 β，16 α - 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-28-0- (2，3，4-三-O-乙?；?β -D-木糖苷)，
3 β , 16 α - 二羥基-齊壤果燒-12-稀_28_酸-28-0- ( β -D-半乳糖昔)， 3 β , 16 α - 二羥基-齊壤果燒-12-稀-28-酸-28-0- ( β -D-乳糖昔)， 3 β，16 α - 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-28_0_ (七-O-乙?；?β -D-麥芽糖苷)， 3 β，16 α - 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-28-Ν- (2，3，4，6-四-O-乙?；?β -D-半乳糖苷)， 3 β , 16 α - 二羥基-齊壤果燒-12-稀_28_酸-28-Ν- ( β -D-半乳糖昔)， 3，16- 二酮-齊墩果烷-12-烯-28-酸-28-Ν- (2，3，4，6-四-O-乙?；?β -D-半乳糖苷)， 3，16- 二酮-齊墩果烷-12-烯-28-酸-28-Ν- ( β -D-半乳糖苷)， 3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-28-Ν- (2，3，4，6-四-O-乙?；?β -D-半乳糖苷)， 3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-28-Ν- ( β -D-半乳糖苷)， 3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-28-Ν- (2，3，4，6-四-O-乙?；?β -D-甘露糖苷)或 3 β -羥基_齊壤果燒~12~稀_28_酸-28-Ν- ( β -D-半乳糖昔)。
10.按照權利要求1-9任一項中所述的化合物、其立體異構體、差向異構體、構型異構體或其藥學上可接受的鹽或它們的水合物及其制備方法。
【文檔編號】C07J63/00GK103768078SQ201210402726
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2012年10月22日 優(yōu)先權日:2012年10月22日
【發(fā)明者】周德敏, 于茂榮, 肖蘇龍, 俞飛, 彭逸云, 邱允儼, 張禮和 申請人:北京大學