專利名稱：一種芳基乙(丙)酸l-抗壞血酸酯的酯交換法合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于非水相酶促有機(jī)合成領(lǐng)域，具體地講是屬于一種芳基乙(丙)酸L-抗壞血酸酯的酯交換法合成工藝。
背景技術(shù)：
以布洛芬為代表的芳基乙(丙)酸類非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥，其消炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用效果良好，安全性好，不良反應(yīng)較小，目前已在世界上廣泛應(yīng)用。但這類藥物普遍存在水溶性較差、刺激胃腸道、吸收慢等不足，對(duì)兒童、老人和不能吞服固體制劑的患者也帶來(lái)諸多不便。
芳基乙(丙)酸L-抗壞血酸酯[I]改善了芳基乙(丙)酸類非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥的不足之處，具有溶解性好、生物利用度高、起效快、血腦屏障穿透性能強(qiáng)等有價(jià)值的藥代動(dòng)力學(xué)特性和能夠治療早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、腦卒中、缺血性腦損傷、老年癡呆癥和某些癌癥藥物的有價(jià)值的藥理學(xué)特性。芳基乙(丙)酸L-抗壞血酸酯的現(xiàn)有制備方法是芳基(乙)丙酸和L-抗壞血酸反應(yīng)生成L-抗壞血酸-6-0-布洛芬酯和水。酸和醇結(jié)合生成酯和水的反應(yīng)是一個(gè)可逆反應(yīng)，必須在反應(yīng)過(guò)程中連續(xù)不斷地脫除生成的水，才能使平衡不斷地向合成酯的合成的方向移動(dòng)，使反應(yīng)趨于完全，達(dá)到理想的轉(zhuǎn)化率。連續(xù)脫水的問(wèn)題是制約生物催化合成酯在大規(guī)模工業(yè)化應(yīng)用的主要因素之一。其次，在現(xiàn)有的制備工藝中，分離提取步驟中使用飽和食鹽水洗滌濾液，產(chǎn)生高鹽含L-抗壞血酸廢水，不僅對(duì)原料造成浪費(fèi)，而且對(duì)環(huán)境造成污染。本專利以芳基(乙)丙酸低碳醇酯和L-抗壞血酸在脂肪酶的催化下，發(fā)生酯交換反應(yīng)，生成L-抗壞血酸-6-0-酸酯和低碳醇，從根本上解決的傳統(tǒng)的酯類生物催化合成中需要除水的問(wèn)題。并通過(guò)模擬移動(dòng)床色譜分離體系，確保反應(yīng)產(chǎn)物與過(guò)剩反應(yīng)原料的徹底分離，不會(huì)對(duì)原料造成浪費(fèi)，無(wú)三廢產(chǎn)生。[I]芳基(乙)丙酸抗壞血酸酯，其制備方法及含有它們的藥物ZL200910026697.9

發(fā)明內(nèi)容
本專利涉及一種相對(duì)廉價(jià)的，高產(chǎn)率的，普遍適用的芳基乙(丙)酸L-抗壞血酸酯的酯交換法合成工藝。更為獨(dú)特的是，它涉及一種經(jīng)過(guò)改進(jìn)的工藝，這種工藝以芳基乙(丙)酸低碳醇酯替代芳基乙(丙)酸，生成反應(yīng)產(chǎn)物和低碳醇，而不是水，然后通過(guò)減壓蒸餾除去生成的醇，使反應(yīng)平衡不斷的向酯的合成方向移動(dòng)，使反應(yīng)趨于完全，提高轉(zhuǎn)化率，再采用模擬移動(dòng)床色譜分離體系對(duì)L-抗壞血酸和產(chǎn)品進(jìn)行分離，確保反應(yīng)產(chǎn)物與過(guò)剩反應(yīng)原料的徹底分離，并解決過(guò)剩反應(yīng)原料的循環(huán)回用問(wèn)題。按照本專利進(jìn)行操作，與此前的傳統(tǒng)方法相比，能夠從根本上解決的傳統(tǒng)的酯類生物催化合成中需要除水的問(wèn)題，通過(guò)分離純化，徹底根除芳基乙(丙)酸L-抗壞血酸酯合成工藝中的廢水產(chǎn)生，實(shí)現(xiàn)芳基乙(丙)酸L-抗壞血酸酯生產(chǎn)的環(huán)境友好化，并顯著改善產(chǎn)率及產(chǎn)品的純度。
具體來(lái)說(shuō)，首先，我們發(fā)現(xiàn)，生物催化劑對(duì)底物芳基乙(丙)酸低碳醇酯具有良好的催化活性，且生成的低碳醇不影響脂肪酶Novozym 435、胃蛋白酶、木瓜蛋白酶、豬肝彈性蛋白酶等生物催化劑的催化活性。以芳基乙(丙)酸低碳醇酯為反應(yīng)底物，與以芳基乙(丙)酸為反應(yīng)底物相比，與L-抗壞血酸反應(yīng)生成產(chǎn)物芳基乙(丙)酸L-抗壞血酸酯的生成速率更快，平衡轉(zhuǎn)化率更高。由此奠定了芳基乙(丙)酸L-抗壞血酸酯的酯交換法合成的基礎(chǔ)。其次，我們發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)過(guò)程中生成的低碳醇可以通過(guò)調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的真空度，在保證反應(yīng)正常進(jìn)行的前提下，以蒸汽的形式蒸出，從而促使反應(yīng)平衡向生成酯的方向移動(dòng)，提高轉(zhuǎn)化率。由此奠定了芳基乙(丙)酸L-抗壞血酸酯的酯交換減壓除醇合成工藝的基礎(chǔ)。
再次，我們發(fā)現(xiàn)，在脫除反應(yīng)介質(zhì)之后，反應(yīng)剩余的的芳基乙(丙)酸低碳醇酯，經(jīng)過(guò)濾，可與芳基乙(丙)酸L-抗壞血酸酯和反應(yīng)剩余的L-抗壞血酸徹底分離，得到芳基乙(丙)酸L-抗壞血酸酯和L-抗壞血酸的固體混合物。該固體混合物經(jīng)由適當(dāng)?shù)南疵搫└m當(dāng)?shù)奈絼┡浜辖M成的模擬移動(dòng)床色譜分離系統(tǒng)的處理，可以有效地將芳基乙(丙)酸L-抗壞血酸酯跟L-抗壞血酸徹底分離，得到純度極高的反應(yīng)產(chǎn)物，同時(shí)可將分離出的剩余L-抗壞血酸，在脫除洗脫劑后，循環(huán)回用。由此奠定了酶催化酯交換接合模擬移動(dòng)床色譜分離芳基乙(丙)酸L-抗壞血酸酯合成生產(chǎn)工藝的基礎(chǔ)。我們發(fā)現(xiàn)，該工藝對(duì)于芳基乙(丙)酸L-抗壞血酸酯類物質(zhì)的合成具有普遍適用性，適用于所有具有如式(I)所示母環(huán)結(jié)構(gòu)特征的化合物，其對(duì)映體、外消旋混合物和非對(duì)映異構(gòu)體的L-抗壞血酸酯的合成
權(quán)利要求
1.一種芳基乙(丙)酸L-抗壞血酸酯的酯交換法合成工藝。該工藝由下列步驟組成 1)以芳基乙(丙)酸低碳醇酯為底物，在脂肪酶的催化下，在特定的反應(yīng)介質(zhì)中，跟另一底物，L-抗壞血酸，按照下面的反應(yīng)方程式發(fā)生酯交換反應(yīng)
2.如權(quán)利要求I所述的芳基乙(丙)酸L-抗壞血酸酯的酯交換法合成工藝，其特征在于所述的芳基乙(丙)酸低碳醇酯是具有如式(I)所示母環(huán)結(jié)構(gòu)特征的化合物，其對(duì)映體、外消旋混合物和非對(duì)映異構(gòu)體
3.如權(quán)利要求I所述的芳基乙(丙)酸L-抗壞血酸酯的酯交換法合成工藝，其特征在于所述的脂肪酶系指Novozym 435等市場(chǎng)上可以買(mǎi)到的常見(jiàn)的脂肪酶品種。
4.如權(quán)利要求I所述的芳基乙(丙)酸L-抗壞血酸酯的酯交換法合成工藝，其特征在于反應(yīng)介質(zhì)是丙酮、2-丁酮、叔丁醇(2-甲基-2-丙醇)、叔戊醇(2-甲基-2-丁醇)、己烷、辛烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯、離子液體、超臨界流體以及其他任何能夠讓脂肪酶在其中催化該反應(yīng)進(jìn)行的液體或流體。
5.如權(quán)利要求I所述的芳基乙(丙)酸L-抗壞血酸酯的酯交換法合成工藝，其特征在于酯交換反應(yīng)在反應(yīng)溫度為-30-200°C，最好是30-70°C，壓力為O. 0001-0. 5MPa的條件下進(jìn)行。
6.如權(quán)利要求I所述的芳基乙(丙)酸L-抗壞血酸酯的酯交換法合成工藝，其特征在于醇的減壓蒸餾去除在溫度為20-70°C，壓力為O. 0001-0. 09MPa的條件下進(jìn)行。
7.如權(quán)利要求I所述的芳基乙(丙)酸L-抗壞血酸酯的酯交換法合成工藝，其特征在于反應(yīng)介質(zhì)的脫除在溫度為20-70°C，壓力為O. 0001-0. 09MPa的條件下進(jìn)行。
8.如權(quán)利要求I所述的芳基乙(丙)酸L-抗壞血酸酯的酯交換法合成工藝，其特征在于所述的模擬移動(dòng)床色譜分離系統(tǒng)所使用的洗脫劑可以是超臨界二氧化碳、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、甲醇、水、乙醇、乙酸乙酯以及由它們中的兩種或兩種以上按任意比例所組成的混合溶劑，所使用的吸附劑可以是活性炭、硅膠、變性硅膠、活性氧化鋁、聚丙烯酰胺、離子交換樹(shù)脂或其他任何能夠與特定洗脫劑配合將芳基乙(丙)酸L-抗壞血酸酯與其余成分加以分離的吸附材料。
9.如權(quán)利要求I所述的芳基乙(丙)酸L-抗壞血酸酯的酯交換法合成工藝，其特征在于模擬移動(dòng)床色譜分離在溫度為O 100°C，最好是30 60°C，壓力為O. I 3. 5MPa的條件下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明屬非水相酶促有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種芳基乙(丙)酸L-抗壞血酸酯的酯交換法合成工藝。本工藝適用于生物催化劑(如Novozym 435)催化下的芳基乙(丙)酸L-抗壞血酸酯的合成。它提供了一種普遍適用的芳基乙(丙)酸L-抗壞血酸酯合成工藝，可在不影響生物催化劑的催化活性的前提下，通過(guò)減壓連續(xù)除醇使平衡向酯合成方向移動(dòng)，從而提高酶促有機(jī)合成的轉(zhuǎn)化率，確保反應(yīng)趨于完成；通過(guò)模擬移動(dòng)床色譜分離，確保反應(yīng)產(chǎn)物與過(guò)剩反應(yīng)原料的徹底分離，并解決過(guò)剩反應(yīng)原料的循環(huán)回用問(wèn)題，可使原料的轉(zhuǎn)化率、產(chǎn)品的收率以及產(chǎn)品純度均提高到接近100％的水平，大幅降低生產(chǎn)成本，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品生產(chǎn)的廢水廢渣零排放，在醫(yī)藥和精細(xì)化工等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)C07D307/62GK102827893SQ201210327538
公開(kāi)日2012年12月19日 申請(qǐng)日期2012年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月7日
發(fā)明者湯魯宏, 曹雅晴 申請(qǐng)人:江南大學(xué), 湯寧