專利名稱:咪唑并[1,2-a]吡啶-6-硼酸頻哪醇酯及其衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種咪唑并[l,2-a]吡啶-6-硼酸頻哪醇酯的制備方法,具體為咪唑并[l,2_a]吡啶-6-硼酸頻哪醇酯及其衍生物的制備方法,屬于屬精細(xì)化工或醫(yī)藥中間體工業(yè)化生產(chǎn)領(lǐng)域。
背景技術(shù):
咪唑并[l,2_a]吡啶-6-硼酸頻哪醇酯是重要的醫(yī)藥中間體,大多文獻(xiàn)報(bào)道都是先合成咪唑并[l,2_a]吡啶環(huán)再有溴代物合成硼酸化合物,合環(huán)反應(yīng)基本沒問題,而且收率也比較高。但是做成硼酸頻哪醇酯時(shí),反應(yīng)很雜,收率非常低(〈10%),基本拿不到產(chǎn)品,大多是掉溴的副產(chǎn)物,如路線I :
權(quán)利要求
1.咪唑并[l,2-a]吡啶-6-硼酸頻哪醇酯及其衍生物的制備方法,其特征在于制備步驟如下 制備咪唑并[l,2_a]吡啶-6-硼酸頻哪醇酯時(shí) 1)將式(I)化合物I.Oeq的2-氨基-5-X吡啶,溶解在濃度為0. 3-0. 6M的有機(jī)溶劑中,加入配有溫度計(jì),冷凝管和氮?dú)獗Wo(hù)的三口瓶中,攪拌均勻后加入I. 1-1. 5eq的聯(lián)硼酸頻哪醇酯,2. 0-3. Oeq的無(wú)水乙酸鉀;然后在氮?dú)獗Wo(hù)下加入0. 01_0. Ieq的鈀催化劑,反應(yīng)體系用氮?dú)庵脫Q3次,開啟加熱至70-100°C攪拌5-20小時(shí); TLC檢測(cè)反應(yīng)完全,降溫,布氏漏斗抽濾,濾餅用二氯甲烷洗滌2次,濾液濃縮干,加入甲醇和活性炭室溫?cái)嚢?5-20小時(shí)至脫色,抽濾,將濾液減壓濃縮干得到油狀物,加入石油醚和甲基叔丁基醚溶液打漿15-20小時(shí),過濾得到2-氨基吡啶-5-硼酸頻哪醇酯收率90-95% ; 2)將I.Oeq的2-氨基吡啶_5_硼酸頻哪醇酯溶解在0. 3-0. 6M的有機(jī)溶劑中,加入到配有冷凝管的反應(yīng)瓶中,開啟攪拌,常溫下滴加I. 2-1. 5eq;40%水溶液的氯乙醛;加熱回流4-6小時(shí);TLC檢測(cè)反應(yīng)完成,直接加飽和的碳酸氫鈉水溶液調(diào)堿到PH=7. 5-8. 5,攪拌下加入乙酸乙酯,攪拌3-5小時(shí)會(huì)有大量的固體析出,抽濾,固體用乙酸乙酯打漿兩次,得到產(chǎn)品咪唑并[l,2-a]吡啶-6-硼酸頻哪醇酯,收率60 70% ; 當(dāng)制備咪唑并[l,2-a]吡啶-7-硼酸頻哪醇酯時(shí),式(I)化合物為2-氨基-4-X吡啶,其他與制備咪唑并[l,2-a]吡啶-6-硼酸頻哪醇酯相同; 當(dāng)制備咪唑并[l,2-a]吡啶-8-硼酸頻哪醇酯時(shí),式(I)化合物為2-氨基-3-X吡啶,其他與制備咪唑并[l,2-a]吡啶-6-硼酸頻哪醇酯相同; 所述的 X 為-Br,-I,-Cl 或-OTf。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法,其特征在于步驟I)中,有機(jī)溶劑選自1,4_二氧六環(huán)、DMF、DMSO和甲苯中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法,其特征在于步驟I)中,有機(jī)溶劑選自1,4二氧六環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法,其特征在于步驟I)中,所述的鈀催化劑選自PdCl2 (dppf) 2、Pd (PPh3) 4、PdCl2 (PPh3) 2 和 Pd2 (dba) J 三環(huán)己基磷中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法,其特征在于步驟I)中,所述的鈀催化劑選自PdCl2 (dppf) 2。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法,其特征在于步驟2)中,所述的有機(jī)溶劑為乙醇、甲醇和異丙醇中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任意之一制備方法得到的咪唑并[l,2-a]吡啶-6-硼酸頻哪醇酯及其衍生物應(yīng)用于suzuki coupling reaction,與齒代物,TfO-R化合物進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明公開了咪唑并[1,2-a]吡啶-6-硼酸頻哪醇酯及其衍生物的制備方法,其中包括咪唑并[1,2-a]吡啶-6-硼酸頻哪醇酯、咪唑并[1,2-a]吡啶-7-硼酸頻哪醇酯和咪唑并[1,2-a]吡啶-8-硼酸頻哪醇酯的制備方法。上述方法制備得到的咪唑并[1,2-a]吡啶-6-硼酸頻哪醇酯及其衍生物應(yīng)用于suzuki coupling reaction(suzuki偶聯(lián)反應(yīng)),與鹵代物,TfO-R等化合物進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。本發(fā)明的技術(shù)方案,具有反應(yīng)收率高,容易純化,適合生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07B37/00GK102786543SQ201210257938
公開日2012年11月21日 申請(qǐng)日期2012年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月24日
發(fā)明者吳剛, 閆濤濤, 魏憲利 申請(qǐng)人:上海瑞博化學(xué)有限公司