專利名稱：一類蒽醌類化合物及其應用的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一類新的蒽醌類Bcl-2家族蛋白抑制劑及其在體內(nèi)、體外的模擬BH3-only蛋白，競爭性結(jié)合和拮抗Bcl-2和Mcl-I蛋白，從而誘導細胞凋亡作用和作為抗癌化合物的應用。
背景技術(shù)：
分子靶向抗腫瘤藥物正在成為繼細胞毒劑類抗腫瘤藥物之后，新藥研發(fā)的熱點和市場化的新生代產(chǎn)品。Bcl-2家族蛋白，是拮抗和逆轉(zhuǎn)惡性腫瘤永生性的最重要的分子靶點之一。因此，特異性拮抗Bcl-2蛋白的藥物，將通過專ー誘導腫瘤細胞凋亡，最終實現(xiàn)高效、無毒副作用抗癌的目標。在Bcl-2抑制劑中，以高特異的BH3類似物(BH3 mimetics)的抗 腫瘤效果最為顯著，藥效學活性最好，毒副作用最低。此外，還必須具備廣譜拮抗Bcl-2家族蛋白的抗凋亡成員(包括Bcl-2和Mcl-I蛋白)的能力，才能實現(xiàn)單劑有效和低耐藥。但到目前為止，以Bcl-2家族蛋白為革巴點的抗腫瘤藥物尚無上市產(chǎn)品,僅有的19個臨床前Bcl-2抑制劑中，其中三個效果最優(yōu)的分別處于臨床I，II，III期。分別是由美國伊利諾州阿伯特實驗室研發(fā)的ABT-737，Gemin X公司研發(fā)的Obatoclax (GX15-070)，和美國Ascenta公司的AT-IOl。它們都是BH3類似物，與Bcl_2蛋白的競爭結(jié)合常數(shù)達到nM級，遠遠高于其它15個同類分子。但是它們都存在不足Gossypol,Obatoclax的BH3類似程度不足，不是絕對的BH3類似物，換而言之，由于存在其他的作用靶點，具有不依賴BAX/BAK的細胞毒性，說明存在其他的作用靶點，因此具有毒副作用。ABT-737雖然是特異性最高的BH3類似物，但是不能拮抗和結(jié)合Mcl-I蛋白，不是廣譜的Bcl-2家族蛋白抑制劑，因而嚴重限制了其適用的病種。蒽醌類衍生物的抗腫瘤活性日益引起人們關注。很多天然的以及人工優(yōu)化的蒽醌類的藥物具有抗癌作用，它的代表藥物阿霉素和柔紅霉素，作為ー種周期非特異性化療藥，已作為實體瘤化療之首選藥物。此類抗癌藥的分子機制在米托蒽醌(mitoxantrone,DHAD)研制的過程中被掲示，蒽醌化合物對對腫瘤細胞DNA和RNA有很強的抑制作用，因此發(fā)揮抗癌活性。隨著后續(xù)的蒽并吡唑類化合物等相繼成為抗癌藥物，人們發(fā)現(xiàn)，這些蒽醌類衍生物通過1，4- ニ羥基實現(xiàn)對核酸分子的損傷，抑制細胞分裂和生長，從而發(fā)揮抗癌活性。但是這些化合物都屬于細胞毒性類藥物，對腫瘤細胞沒有靶向性，毒副作用大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明g在獲得靶向性更強的可作為BH3類似物抑制Bcl-2家族蛋白(包括Bcl-2和Mcl-I蛋白)化合物。本發(fā)明的目的之ー在于提供ー類蒽醌類化合物，所述化合物具有下述通式I的結(jié)
構(gòu)
權(quán)利要求
1.ー類蒽醌類化合物，所述化合物具有通式I的結(jié)構(gòu)
2.如權(quán)利要求I所述的蒽醌類化合物，其特征在于所述的R1選自XPh-(O，m，p)R3。
3.如權(quán)利要求2所述的蒽醌類化合物，其特征在于所述的R3選自C1I6飽和或不飽和燒基。
4.如權(quán)利要求3所述的蒽醌類化合物，其特征在于所述的R3選自C1I4飽和或不飽和燒基。
5.如權(quán)利要求4所述的蒽醌類化合物，其特征在于所述的R3選自C1I4飽和烷基。
6.如權(quán)利要求5所述的蒽醌類化合物，其特征在于所述的R3選自甲基、こ基、異丙基、仲丁基和異丁基。
7.權(quán)利要求I所述的蒽醌類化合物的制備方法，包括如下步驟 a.以鄰苯ニ甲酰亞胺為原料，經(jīng)水解，溴化，脫水反應獲得4-溴-鄰苯ニ甲酸酐； b.以熔融三氯化鋁和氯化鈉作為溶液，4-溴-鄰苯ニ甲酸酐與鄰苯ニ酚或鄰苯三酚在160°C下反應4小時生成6-溴-2，3- ニ羥基蒽醌-9，10- ニ酮或6-溴-1，2，3-三羥基蒽醌-9，10- ニ酮； c.以DMF為溶液，CuI為催化劑，K2CO3為縛酸劑，在140で下，6-溴-2，3-ニ羥基蒽醌-9，10- ニ酮或6-溴-1，2，3-三羥基蒽醌-9，10- ニ酮與RlH反應生成式I的蒽醌類化合物。
8.權(quán)利要求I所述的的蒽醌類化合物在制備BH3類似物Bcl-2家族蛋白抑制劑中的應用。
全文摘要
一類蒽醌類化合物及其應用，所述化合物具有通式I的結(jié)構(gòu)通式I中R1選自Br和XPh-(o,m，p)R3；所述的X為O或S；R3選自H、鹵素、C1~C6飽和或不飽和烷基，C1~C4烷氧基、氨基和苯基；R2是H或OH。本發(fā)明所述的蒽醌類化合物模擬BH3-only蛋白，競爭性結(jié)合和拮抗Bcl-2，Bcl-XL和Mcl-1蛋白，從而特異性的引起細胞凋亡，但對正常細胞以及對缺失Bax、Bak的腫瘤細胞沒有殺傷力，有望被開發(fā)成為靶向Bcl-2家族蛋白的安全、高效的蛋白抑制劑類藥物。
文檔編號C07C46/00GK102731285SQ201210218670
公開日2012年10月17日 申請日期2012年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月28日
發(fā)明者張志超, 李祥乾 申請人:大連理工大學