維庫溴銨的新晶型及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了維庫溴銨的新晶型Ⅰ，該晶型X射線粉末衍射中，2θ衍射角度在5.4±0.2、8.8±0.2、12.4±0.2、13.7±0.2、17.6±0.2、19.7±0.2度處有特征峰。本發(fā)明還公開了該晶型的制備方法與用途。本發(fā)明維庫溴銨晶型Ⅰ，通過晶型結(jié)構(gòu)的改變，提高了維庫溴銨的溶解性，有助于減輕或消除注射時(shí)刺激血管、引發(fā)疼痛的不良效果；降低了維庫溴銨的吸濕性，并顯著增強(qiáng)其穩(wěn)定性，有利于維庫溴銨原料的長期貯存，保障了產(chǎn)品的安全性。本發(fā)明維庫溴銨晶型Ⅰ的制備工藝簡單、操作方便、收率高，有利于維庫溴銨晶型Ⅰ的大規(guī)模生產(chǎn)。
【專利說明】維庫溴銨的新晶型及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及維庫溴銨的新晶型，以及該晶型的制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002]維庫溴銨(結(jié)構(gòu)如式I所示)最早于1982年在荷蘭上市，主要作為全麻輔助藥而廣泛應(yīng)用于臨床。它屬于單季銨固醇類的中、短效非去極化肌松藥，能夠與乙酰膽堿競爭位于橫紋肌運(yùn)動(dòng)終板的煙堿樣受體而阻斷神經(jīng)末梢與橫紋肌之間的信號傳導(dǎo)，常用于全麻時(shí)氣管內(nèi)插管及手術(shù)中的肌肉松弛。維庫溴銨進(jìn)入人體后不會(huì)釋放組胺，且能有效降低插管過程中可能的嘔吐、誤吸甚至缺氧等不良反應(yīng)。相比于現(xiàn)有的肌松藥物，它的藥效作用快、恢復(fù)迅速、反復(fù)用藥無蓄積，是目前研究證實(shí)的唯一一種對心血管系統(tǒng)無不良反應(yīng)的藥物。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.維庫溴銨的晶型I，其特征在于:該晶型X射線粉末衍射中，2θ衍射角度在5.4±0.2,8.8±0.2,12.4±0.2,13.7±0.2,17.6±0.2,19.7±0.2 度處有特征峰。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型I，其特征在于:該晶型X射線粉末衍射中，2θ衍射角度還在 7.1±0.2,9.4±0.2,16.1±0.2,22.1±0.2,25.1±0.2 度處有特征峰。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型I，其特征在于:該晶型X射線粉末衍射中，2θ衍射角度還在 18.8±0.2,20.5±0.2,21.0±0.2,23.2±0.2,26.6±0.2,28.3±0.2 度處有特征峰。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的晶型I，其特征在于:該晶型X射線粉末衍射中，2θ衍射角度特征峰的相對強(qiáng)度值為:
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的晶型I，其特征在于:該晶型X射線粉末衍射見圖1或圖5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的晶型I，其特征在于:所述維庫溴銨晶型I的差示掃描量熱吸熱峰值在230°C -260°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的晶型I，其特征在于:所述維庫溴銨晶型I的熔點(diǎn)在 250.(TC -251.00C0
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的晶型I，其特征在于:所述維庫溴銨晶型I在 2925 ± 3(311^,2853 ± 3cm—1、1743 ± 3cm—1、1455 ± 3cm—1、1375 ± 3cm—1、1228 ± 3cm—1、1034±3011'1022±301^ 處有紅外吸收。
9.權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所述晶型I的制備方法，其特征在于:它包括如下操作步驟:a)于室溫或加熱狀態(tài)下將維庫溴銨溶解于C1-2的鹵代烷中，活性炭吸附后，過濾，得維庫溴銨溶液；b)取維庫溴銨溶液，自然降至室溫后，再置于_25°C至室溫下析晶；或者c)取維庫溴銨溶液，自然降至室溫后，再加入C1-6的醚類溶劑，在_25°C至室溫下析晶;d)分離得到晶體，干燥，即得維庫溴銨晶型I。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于:步驟a)中，所述鹵代烷為Cl的鹵代烷；步驟c)中，所述醚類溶劑為C1-4的醚類溶劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于:步驟a)中，所述Cl的鹵代烷為二氯甲烷或氯仿；步驟c)中，C1-4的醚類溶劑為乙醚、二丙醚、二異丙醚、四氫呋喃或二氧六環(huán)。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于:步驟a)中，加熱狀態(tài)下的溫度低于鹵代烷的沸點(diǎn)；活性炭的加入量為維庫溴銨重量的lwt.%-5wt.% ；步驟c)中，醚類溶劑與步驟a)所述鹵代烷的體積比為(10:1)-(I:6)；其中，步驟a) -c)中溶劑用量的總體積為維庫溴銨質(zhì)量的2-20倍。
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于:步驟b)或c)中，析晶溫度為-25 0C --20。。。
14.權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所述的維庫溴銨晶型I在制備非去極化肌松藥中的用途。
15.一種非去極化肌松藥組合物，其特征在于:它是由權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所述維庫溴銨的晶型I為活性成 分，加上藥學(xué)上常用的輔料制備成的制劑。
【文檔編號】C07J43/00GK103450311SQ201210178864
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2012年6月1日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月1日
【發(fā)明者】傅霖, 李文婕, 陳剛 申請人:四川科瑞德凱華制藥有限公司