專利名稱：丙戊酸鈉的新晶型及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種丙戊酸鈉新晶型，屬藥物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
丙戊酸鈉是一種一線廣譜抗癲癇藥?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式如下
H3CO丙戊酸鈉化學(xué)名為2-丙基戊酸鈉，分子式=C8H15NaO2,分子量為166. 2，為白色無 臭結(jié)晶狀可溶于水的粉末，是一種較好的抗癲癇藥物，適用于各種癲癇(小發(fā)作、病灶性 癲癇、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作和混合發(fā)作)以及癲癇造成的性格行為障礙的預(yù)防和治療，可制備 成口服制劑和注射制劑。目前口服制劑規(guī)格有片劑100mg、200mg，糖漿劑5ml :200mg、 500mg。丙戊酸鈉可靜脈滴注給藥，單獨(dú)治療或者輔助治療單獨(dú)發(fā)作的復(fù)雜部分性癲癇或者 伴發(fā)其他類型癲癇的復(fù)雜部分性發(fā)作，還適用于單獨(dú)治療或者輔助治療單純或復(fù)雜性癲癇 失神發(fā)作，以及輔助治療包括癲癇失神發(fā)作在內(nèi)的多種類型癲癇發(fā)作(韓容，等，丙戊酸鈉 注射液，《臨床藥物治療雜志》，2006年4卷3期)。丙戊酸鈉凍干制劑是常用的注射用制劑形式，已上市的注射用丙戊酸鈉在凍干過 程中，能耗較大，且制備的丙戊酸鈉粉針劑存在以下缺陷外觀成型不好，復(fù)溶性較差(通 常在120秒內(nèi)才能完全溶解)，含水量偏大，穩(wěn)定性不好，內(nèi)毒素含量偏高。其中，復(fù)溶性差， 即藥物溶解緩慢或溶解不完全，容易引發(fā)血管阻塞、供血不足、靜脈炎、血栓、局部組織壞死 等疾病，同時(shí)也容易造成病人注射時(shí)疼痛，某些癥狀在突發(fā)時(shí)期用藥達(dá)不到治療所需要的 藥物濃度，難以實(shí)現(xiàn)預(yù)期的治療效果，缺乏明確的限度值來對(duì)產(chǎn)品的溶解性指標(biāo)進(jìn)行控制； 產(chǎn)品含水量偏大，市售品干燥失重限度為不得過3. 0%，凍干產(chǎn)品水分過高，產(chǎn)品在運(yùn)輸、儲(chǔ) 藏過程中越不穩(wěn)定，并且會(huì)造成最終產(chǎn)品干燥失重值偏大，影響產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性，從而引發(fā) 患者用藥安全問題；市售產(chǎn)品內(nèi)毒素指標(biāo)控制不嚴(yán)格，每1毫克丙戊酸鈉中內(nèi)毒素的量小 于0. 3EU,內(nèi)毒素的含量偏高，這大大增加了臨床用藥時(shí)發(fā)生熱原反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，急需一種復(fù)溶性良好，含水量及內(nèi)毒素含量低的丙戊酸鈉新產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的技術(shù)方案是提供了一種丙戊酸鈉新晶型，本發(fā)明的另一技術(shù)方案是提供 了該丙戊酸鈉晶型III的制備方法及含有該丙戊酸鈉晶型III的藥物組合物。本發(fā)明提供了 一種丙戊酸鈉晶型III，在該結(jié)晶的粉末X線衍射的衍射圖中，在衍 射角度(2 θ ) =5.40° ,6. 31 + 0. 1°、7. 28° ,76. 86° ,18. 10° 處有特征吸收峰。結(jié)晶的粉末X線衍射的衍射圖如圖1所示。
其差示掃描量熱吸熱峰分別在91. 730C 士3°C、142. 19°C 士3°C、237. 29°C 士3°C。該晶型加入注射用水細(xì)1，振搖，溶解時(shí)間小于60秒。本發(fā)明還提供了該丙戊酸鈉晶型III的制備方法，它包括如下步驟a、配液取丙戊酸鈉粗品，溶于水中，溶解后，加入0. 1% w/v的活性炭充分?jǐn)嚢瑁?過濾去除活性炭后，加注射用水制成112mg/ml-300mg/ml丙戊酸鈉溶液，用稀鹽酸調(diào)pH至 7. 8 8. 3，用0. 22 μ m微孔濾膜過濾，灌裝；b、冷凍干燥快速冷凍至_40°C，恒溫2 4小時(shí)，系統(tǒng)抽真空至真空度181 以下， 加熱擱板逐漸升溫至_20°C，恒溫2 4小時(shí)；升溫至-10°C，恒溫4 6小時(shí)；升溫至0°C， 恒溫6 8小時(shí)；升溫至35°C，恒溫4 6小時(shí)，即得丙戊酸鈉晶型III。進(jìn)一步地，b步驟的具體操作如下快速冷凍至_40°C，恒溫3小時(shí)后，系統(tǒng)抽真空 至真空度18 以下，加熱擱板逐漸升溫至_20°C，恒溫4小時(shí)；升溫至-10°C，恒溫6小時(shí)； 升溫至0°C，恒溫8小時(shí)；升溫至35°C，恒溫6小時(shí)，即得丙戊酸鈉晶型III。進(jìn)一步優(yōu)選地，a步驟所述的丙戊酸鈉溶液的濃度為133mg/ml 22%ig/ml。更進(jìn)一步優(yōu)選地，a步驟所述的丙戊酸鈉溶液的濃度為200mg/ml。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它是含有所述的丙戊酸鈉晶型III。其中，所述藥物組合物為口服制劑、注射制劑。其中，所述的注射制劑是凍干粉針劑。其中，所述的凍干粉針劑是由丙戊酸鈉溶解于水后，制備而成的凍干制劑，其中預(yù) 凍前丙戊酸鈉溶液的濃度為112mg/ml-300mg/ml。進(jìn)一步優(yōu)選地，預(yù)凍前丙戊酸鈉溶液的濃度為133mg/ml 22%ig/ml。其中，所述的凍干粉針劑每Img丙戊酸鈉中內(nèi)毒素的量小于0. 017EU。其中，所述的凍干粉針劑在105°C干燥至恒重，減失重量不超過2.0%。其中，所述的凍干粉針劑中加水溶解后，混勻，測(cè)定，PH值為6. 8 8. 5。其中，所述的凍干粉針中加注射用水細(xì)1，振搖，溶解時(shí)間小于60秒。本發(fā)明丙戊酸鈉晶型III在水中能夠迅速溶解，復(fù)溶性良好。其良好的復(fù)溶性保證 了本發(fā)明制備的注射用丙戊酸鈉在臨床用藥時(shí)的療效和很好的安全性，也顯著的降低了注 射時(shí)的疼痛，提高了病人治療期間的依從性，使治療獲得很好的臨床效果。本發(fā)明通過特定的制備方法，使得注射用丙戊酸鈉中內(nèi)毒素量小于0. 017EU，該極 限含量?jī)H為市售品允許極限含量的5. 7%，大大降低了丙戊酸鈉在臨床使用中發(fā)生熱原反 應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，保證了制劑的安全性和穩(wěn)定性；該方法同時(shí)也保證了丙戊酸鈉凍干制劑較低的 含水量，使得產(chǎn)品質(zhì)量在運(yùn)輸、儲(chǔ)藏過程中更加穩(wěn)定，從而保證了產(chǎn)品在臨床使用過程中獲 得滿意的療效。綜上所述，本發(fā)明丙戊酸鈉晶型III復(fù)溶性好、安全、穩(wěn)定、可控性強(qiáng)，為臨床提供了 一種新的制劑選擇。


圖1實(shí)施例1制備的晶型的粉末X線衍射的衍射2實(shí)施例1制備的晶型的DSC3實(shí)施例1制備的晶型的結(jié)晶紅外光譜圖
顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離 本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1本發(fā)明丙戊酸鈉晶型III的制備(1)配液取丙戊酸鈉3kg(市售商品)，溶解于4/5處方量水中，攪拌溶解后，加入 0. 1% (w/v)的活性炭充分?jǐn)嚢?0分鐘，使用1 μ m的鈦棒過濾器過濾至澄清，得濾液；加注 射用水至處方量丙戊酸鈉濃度為112!^/!111，用稀鹽酸調(diào)？!1至7.9。用0.22μπι微孔濾膜過 濾。灌裝于IOml西林瓶中(每瓶裝3. 5ml)。(2)凍干過程系統(tǒng)按注射用丙戊酸鈉凍干曲線自動(dòng)運(yùn)行(凍結(jié)-凍結(jié)保持-一 次干燥-二次干燥)。凍干機(jī)的捕水冷凝器降溫至-50°C以下，制品在凍干機(jī)干燥箱內(nèi)后擱 板溫度快速冷凍至-40°C，恒溫3小時(shí)，將制品凍結(jié)實(shí)。系統(tǒng)抽真空至前箱真空度18 以 下。加熱擱板逐漸升溫進(jìn)行一次干燥升溫至_20°C，恒溫4小時(shí)，繼續(xù)升溫至-10°C，恒溫6 小時(shí)，升溫至0°C，恒溫8小時(shí)。二次干燥溫升溫至35°C，恒溫6小時(shí)。二次干燥時(shí)間結(jié)束 時(shí)凍干機(jī)做5分鐘真空度差壓，差壓值小于3 后，壓塞。向干燥箱內(nèi)滲透經(jīng)過濾后的潔凈 空氣，破壞箱內(nèi)真空度至常壓，出箱。細(xì)菌內(nèi)毒素取本品，依法檢查(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XI E)。每Img丙戊 酸鈉中內(nèi)毒素的量應(yīng)小于0. 017EU。取本品在105°C干燥至恒重，減失重量不超過1. 02%。取本品1瓶加水細(xì)1溶解后，混勻，測(cè)定，pH值為7. 2。取本品1瓶加注射用水細(xì)1，振搖，溶解時(shí)間小于51秒。本發(fā)明丙戊酸鈉晶型III粉末X線衍射測(cè)定四川大學(xué)分析測(cè)試中心DX-1000型 X-射線衍射儀。本發(fā)明丙戊酸鈉晶型IIIDSC測(cè)定四川師范大學(xué)分析測(cè)試中心QlOO型綜合熱分析 儀室溫-300°C測(cè)定。本發(fā)明丙戊酸鈉晶型III紅外光譜測(cè)定四川大學(xué)分析測(cè)試中心NicOlet6700型智 能傅里葉紅外光譜儀，KBr壓片法測(cè)定。測(cè)定結(jié)果見圖1、圖2和圖3。其中，結(jié)晶的粉末X線衍射的衍射圖中，在衍射角度O θ ) = 5. 40 °、 6. 31 士0.1° ,7. 28° ,76. 86° ,18. 10° 處有特征吸收峰。差示掃描量吸熱峰值分別為91.730C 士3°C、142. 19°C 士3°C、237. 29°C 士3°C。表1丙戊酸鈉對(duì)照品與供試品頂譜數(shù)據(jù)表
權(quán)利要求
1.一種丙戊酸鈉晶型III，其特征在于在該結(jié)晶的粉末X線衍射的衍射圖中，在衍射角 ^ (2 θ ) =5.40°、6. 31 士0.1° ,7. 28° ,76. 86° ,18. 10° 處有特征吸收峰。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丙戊酸鈉晶型III，其特征在于結(jié)晶的粉末X線衍射的衍射 圖如圖1所示。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的丙戊酸鈉晶型III，其特征在于其差示掃描量熱吸熱峰 分別在 91.73°C 士3°C、142. 19°C ±3°C >237. 29°C 士3°C。
4.制備權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的丙戊酸鈉晶型III的方法，它包括如下步驟a、取丙戊酸鈉粗品，溶于水中，溶解后，加入0.1 % w/v的活性炭充分?jǐn)嚢?，過濾去除活 性炭后，加注射用水制成1 iang/ml 300mg/ml丙戊酸鈉溶液，用稀鹽酸調(diào)pH至7. 8 8. 3， 用0. 22 μ m微孔濾膜過濾，灌裝；b、快速冷凍至-40°C，恒溫2 4小時(shí)，系統(tǒng)抽真空至真空度18Pa以下，加熱擱板逐 漸升溫至_20°C，恒溫2 4小時(shí)；升溫至-10°C，恒溫4 6小時(shí)；升溫至0°C，恒溫6 8 小時(shí)；升溫至35°C，恒溫4 6小時(shí)，即得丙戊酸鈉晶型III。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的丙戊酸鈉晶型III的制備方法，其特征在于b步驟的具體操作 如下快速冷凍至_40°C，恒溫3小時(shí)后，系統(tǒng)抽真空至真空度18P a以下，加熱擱板逐漸升溫 至_20°C，恒溫4小時(shí)；升溫至-10°C，恒溫6小時(shí)；升溫至0°C，恒溫8小時(shí)；升溫至35°C， 恒溫6小時(shí)，即得丙戊酸鈉晶型III。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的丙戊酸鈉晶型III的制備方法，其特征在于a步驟所述的 丙戊酸鈉溶液的濃度為133mg/ml 22%ig/ml。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的丙戊酸鈉晶型III的制備方法，其特征在于a步驟所述的丙戊 酸鈉溶液的濃度為200mg/ml。
8.—種藥物組合物，其特征在于它含有權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的丙戊酸鈉晶型III。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物為口服制劑、注射 制劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于所述的注射制劑是凍干粉針劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種丙戊酸鈉晶型Ⅲ，在該結(jié)晶的粉末X線衍射的衍射圖中，在衍射角度(2θ)＝5.40°、6.31±0.1°、7.28°、76.86°、18.10°處有特征吸收峰。本發(fā)明還提供了該晶型的制備方法，以及含有該晶型的藥物組合物。本發(fā)明丙戊酸鈉晶型Ⅲ復(fù)溶性好、安全、穩(wěn)定、可控性強(qiáng)，為臨床提供了一種新的制劑選擇。
文檔編號(hào)C07C51/43GK102079699SQ201110038689
公開日2011年6月1日 申請(qǐng)日期2011年2月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月11日
發(fā)明者萬樹倫, 宋慶國(guó), 陳功政 申請(qǐng)人:成都科瑞德醫(yī)藥投資有限責(zé)任公司