專利名稱：一種右旋蘭索拉唑合成與純化的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種右旋蘭索拉唑的合成和純化的方法。
背景技術(shù)：
蘭索拉唑(Lansoprazole，CasNo. :103577-45-3)是 20 世紀(jì) 80 年代末由日本Takeda制藥公司開發(fā)的具有胃酸分泌抑制作用的苯并咪唑類衍生物，于1986年由NoharaAkira等首先合成，并且通過臨床實驗證明該化合物具有抗?jié)兓钚?、控制胃酸分泌、保護(hù)胃黏膜、毒性低等特點，于1992年首次在日本上市。蘭索拉唑的化學(xué)名為2-[3_甲基-4-(2，2,2-三氟乙基)-2-卩比唳基]-甲基亞磺酰基-IH-苯并咪唑,具有式(Lansoprazole)所示 的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
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Lmmp；-r d/i HeAkira等人首先在US4628098中披露了蘭索拉唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備方法，然后在US4689333A中披露了包含蘭索拉唑的藥物組合物，以及預(yù)防和治療消化系統(tǒng)潰瘍或胃炎的用途。Tadashi等人在US5026560A中披露了含蘭索拉唑的制劑和制藥用途。Barberich等人在W09938512、W09938513中披露了右旋(R-)蘭索拉唑和左旋(S-)蘭索拉唑的藥效都明顯高于消旋的蘭索拉唑，且毒副作用卻低于消旋的蘭索拉唑?，F(xiàn)有的研究結(jié)果表明，右旋(R-)蘭索拉唑的藥效好于(S)-構(gòu)型的蘭索拉唑，消旋體的藥效主要來自右旋(R-)蘭索拉唑。右旋蘭索拉唑的具有式(Dexlansoprazole)所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)。Kohl等人在W09208716中披露采用立體選擇性氮代衍生化對蘭索拉唑進(jìn)行拆分，將消旋的蘭索拉唑經(jīng)立體選擇性氮代衍生化，制得一對非對映異構(gòu)體，經(jīng)分離后，再水解得到光學(xué)純的蘭索拉唑，但是這種方法的制備過程復(fù)雜、產(chǎn)率低，只能制備實驗室規(guī)模的產(chǎn)品，很難實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。Graham等人在W09617077中報道了一種酶拆法，即通過微生物體內(nèi)的酶催化系統(tǒng)將外消體中的其中一個對映體還原成硫醚的形式，另一個對映體以氧化物的形式存在，進(jìn)而將兩者分離，可以得到單一構(gòu)型的光學(xué)異構(gòu)體，這種方法成本較高，反應(yīng)條件苛刻，而且產(chǎn)量十分低，不能夠工業(yè)化生產(chǎn)的要求。E. M.拉森等人在CN1157614A中披露了運用sharpless不對稱氧化合成法(Katsuki, T. ；Sharpless, K. B. J. Am. Chem. Soc. 1980,102, 5974.)制備光學(xué)純的蘭索拉唑的方法，該方法制得的蘭索拉唑的對映體過量(e. e.值)在80%以上，收率在30%左右。該種制備方法雖然一定程度上滿足工業(yè)生產(chǎn)的需要，但是還是存在過程復(fù)雜、總收率和純度低以及產(chǎn)物穩(wěn)定性差的缺陷，造成了資源和能源的浪費。
因此，開發(fā)一種產(chǎn)率和純度更高、成本較低的制備右旋蘭索拉唑的方法還是十分必要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種右旋蘭索拉唑的制備方法，具體包括其合成和精制的方法，具體技術(shù)方案如下。一種制備右旋蘭索拉唑的方法，該方法包括如下步驟式I所示的化合物、L-酒石酸二乙酯懸浮于有機溶劑，滴加催化量的純化水，攪拌均勻后，加入鈦酸四異丙酯，恒溫下攪拌溶清，加入有機胺，降溫后，加入氧化劑，反應(yīng)即得包含II所示的右旋拉索拉唑粗品的反應(yīng)溶液；反應(yīng)過程如下所示
權(quán)利要求
1.一種制備右旋蘭索拉唑的方法，其特征在于，該方法包括如下步驟式I所示的化合物、L-酒石酸ニこ酯懸浮于有機溶劑，滴加催化量的純化水，攪拌均勻后，加入鈦酸四異丙酯，恒溫下攪拌溶清，冷至室溫后加入有機胺，降溫后，加入氧化劑，反應(yīng)即得包含Π所示右旋拉索拉唑粗品的反應(yīng)溶液；反應(yīng)過程如下所示，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備右旋蘭索拉唑的方法，其特征在于，所述的有機溶劑為甲醇、こ醇、異丙醇、甲苯、丙酮中的ー種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備右旋蘭索拉唑的方法，其特征在于，所述的恒溫的溫度為 40 80°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備右旋蘭索拉唑的方法，其特征在于，所述的有機胺為ニこ胺、ニ異丙基こ基胺、三こ胺中的ー種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備右旋蘭索拉唑的方法，其特征在于，所述的降溫的溫度為-20 20°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備右旋蘭索拉唑的方法，其特征在于，所述的氧化劑為過氧化氫、過氧化氫異丙苯、間氯過氧苯甲酸或叔丁基過氧化氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求I 6中任一項所述的制備右旋蘭索拉唑的方法，其特征在干，該方法還包括右旋蘭索拉唑的純化步驟 (1)將反應(yīng)制得的右旋蘭索拉唑的粗品溶液傾倒入攪拌著的低極性有機溶劑中，靜置分層后，取析出沉底的油層，溶于こ酸こ酷，然后再加入硫代硫酸鈉溶液，攪拌洗滌，過濾后靜置分層，將所得的有機層，在控溫條件下，緩慢向其中滴加正己烷，有白色固體析出； (2)將上ー步獲得的右旋蘭索拉唑溶解于丙酮或こ腈中，攪拌后加入無機堿溶液，過濾得澄清液，然后向澄清液中緩慢加水，白色固體析出，過濾抽干該固體，真空干燥，得高純度的右旋蘭索拉唑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備右旋蘭索拉唑的方法，其特征在于，第(I)步中所述的低極性有機溶劑為石油醚、正己烷、正庚烷中的ー種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備右旋蘭索拉唑的方法，其特征在于，第(I)步中控溫的溫度為-10 10°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備右旋蘭索拉唑的方法，其特征在于，第(2)步中所述的無機堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉中的ー種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明主要涉及一種改進(jìn)了的利用Sharpless不對稱氧化法合成右旋蘭索拉唑的方法和優(yōu)化了的純化右旋蘭索拉唑的方法，這種方法的總收率達(dá)到40%以上，產(chǎn)物的純度和對映體過量(e.e.)均達(dá)到99.5%以上，并且該種制備方法簡單、成本低廉，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D401/12GK102659763SQ20121013034
公開日2012年9月12日 申請日期2012年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月27日
發(fā)明者葉海, 晁陽, 胡玉琴, 車曉明, 閔濤, 顧傳虎 申請人:南京優(yōu)科生物醫(yī)藥有限公司, 南京優(yōu)科生物醫(yī)藥研究有限公司, 南京新港醫(yī)藥有限公司