專利名稱：右蘭索拉唑的口服配方的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上涉及藥物學(xué)領(lǐng)域。更加具體地，本發(fā)明涉及包含苯并咪唑質(zhì)子泵抑制劑的藥物配方，如蘭索拉唑(lansoprazole)和右蘭索拉唑(dexlansoprazole),本發(fā)明還涉及制備這類配方的方法，以及具體配方用于治療消化失調(diào)的用途。
背景技術(shù)：
下面包括了對(duì)理解本方案有可能有用的信息。這并非承認(rèn)，在此處提供的任何信 息屬于現(xiàn)有技術(shù)，或者與本說明書中描述或要求保護(hù)的實(shí)施例相關(guān)，或者明確或隱含涉及到的任何出版物或文件屬于現(xiàn)有技術(shù)。右蘭索拉唑固體通常穩(wěn)定性較低且可變，這可導(dǎo)致較難制備藥學(xué)上可接受的配方。因此，開發(fā)包含右蘭索拉唑的穩(wěn)定固體配方仍然是一個(gè)持續(xù)的挑戰(zhàn)。相關(guān)技術(shù)的描述KAPIDEX 是在市場(chǎng)上可以買到的包含右蘭索拉唑的配方。PREVACID 是在市場(chǎng)上可買到的包含蘭索拉唑的配方。

發(fā)明內(nèi)容
一些實(shí)施例提供了制備右蘭索拉唑組合物的方法，包括通過在有機(jī)溶劑中將右蘭索拉唑、基質(zhì)、糖醇以及第一賦形劑混合而制備第一混合物；以及干燥，從而提供右蘭索拉唑組合物。在一些實(shí)施例中，制備右蘭索拉唑組合物的方法進(jìn)一步包括通過將第一混合物噴霧到支持基質(zhì)上，從而使所述第一混合物在支持基質(zhì)上成層，以提供包覆的賦形劑混合物，其中干燥包括將包覆的賦形劑混合物進(jìn)行干燥，以提供右蘭索拉唑組合物。在一些實(shí)施例中，制備右蘭索拉唑組合物的方法進(jìn)一步包括通過混合第二賦形劑和支持基質(zhì)從而制備第二混合物；通過將第一混合物噴霧到所述第二混合物上，從而使所述第一混合物在所述第二混合物上成層，以提供包覆的賦形劑混合物，其中干燥包括將包覆的賦形劑混合物進(jìn)行干燥，以提供右蘭索拉唑組合物。在一些實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，所述基質(zhì)選自由Ca (OH) 2、CaOXaCO3和NaOH的混合物，以及它們的混合物所組成的組。在一些實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，所述基質(zhì)為Ca(0H)2。在一些實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，所述基質(zhì)不包括選自由MgO和MgCO3組成的組的組分。在一些實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，所述基質(zhì)不包括Mg2+平衡離子。在一些實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，所述基質(zhì)包括Ca2+平衡離子。在一些實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，所述有機(jī)溶劑選自由丙酮、乙酸乙酯、乙醇和其混合物組成的組。在一些實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，所述糖醇為甘露醇。在一些實(shí)施例中，所述第一賦形劑為羥丙基纖維素。在一些實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，所述第二賦形劑為羥丙基纖維素。在一些實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，所述基質(zhì)為Ca(OH)2，所述糖醇為甘露醇，所述第一賦形劑為羥丙基纖維素，所述有機(jī)溶劑為丙酮。在一些實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，所述第二混合物包括低取代羥丙基纖維素和蔗糖丸。在一些實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，在加入糖醇之前將所述基質(zhì)與有機(jī)溶劑進(jìn)行混合。在一些實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，在加入賦形劑之前將所述基質(zhì)與有機(jī)溶劑進(jìn)行混合。在一些實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，干燥包括噴霧干燥，以及減壓干燥，其中干燥在低于或高于室溫下進(jìn)行。一些實(shí)施例提供了右蘭索拉唑配方，包括由本說明書中公開的方法所形成的組合物，以及還包括藥學(xué)上可接受的賦形劑。 在一些實(shí)施例中，關(guān)于右蘭索拉唑配方，所述基質(zhì)為Ca (OH)2,糖醇為甘露醇，第一賦形劑為羥丙基纖維素，第二混合物為低取代羥丙基纖維素和蔗糖丸的混合物。在一些實(shí)施例中，關(guān)于右蘭索拉唑配方，所述右蘭索拉唑?yàn)橛姨m索拉唑的鹽或水合物的形式。 一些實(shí)施例提供了右蘭索拉唑配方，包括右蘭索拉唑、基質(zhì)以及糖醇，其中所述基質(zhì)選自由Ca (OH) 2、CaO、CaCO3和NaOH的混合物，以及它們的混合物所組成的組。在一些實(shí)施例中，所述基質(zhì)為Ca (OH) 2。在一些實(shí)施例中，關(guān)于右蘭索拉唑配方，所述基質(zhì)不包括選自由MgO和MgCO3組成的組的組分。在一些實(shí)施例中，關(guān)于右蘭索拉唑配方，所述基質(zhì)不包括Mg2+平衡離子。在一些實(shí)施例中，關(guān)于右蘭索拉唑配方，所述基質(zhì)包括Ca2+平衡離子。在一些實(shí)施例中，關(guān)于右蘭索拉唑配方，所述糖醇為甘露醇。在一些實(shí)施例中，關(guān)于右蘭索拉唑配方，基質(zhì)為Ca (OH)2，糖醇為甘露醇，且該配方進(jìn)一步包括低取代羥丙基纖維素和蔗糖丸。在一些實(shí)施例中，關(guān)于右蘭索拉唑配方，所述右蘭索拉唑?yàn)辂}或水合物的形式。一些實(shí)施例提供了制備右蘭索拉唑組合物的方法，包括通過在有機(jī)溶劑中將右蘭索拉唑與Ca (OH) 2混合而制備混合物；以及干燥，從而提供右蘭索拉唑組合物。在一些實(shí)施例中，制備右蘭索拉唑組合物的方法進(jìn)一步包括使混合物在支持基質(zhì)上成層，以提供包覆的賦形劑混合物，其中干燥包括將包覆的賦形劑混合物進(jìn)行干燥，以提供右蘭索拉唑組合物。在一些實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，所述有機(jī)溶劑為丙酮。一些實(shí)施例提供了右蘭索拉唑配方，包括在本說明書中公開的右蘭索拉唑組合物，以及其藥學(xué)上可接受的賦形劑。一些實(shí)施例提供了右蘭索拉唑配方，包括右蘭索拉唑和Ca(0H)2。在一些實(shí)施例中，關(guān)于右蘭索拉唑配方，包括右蘭索拉唑和Ca (OH)2，所述配方進(jìn)一步包括一種或多種賦形劑。一些實(shí)施例提供了治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物消化失調(diào)的方法，其中包括向所述哺乳動(dòng)物施用有效量的本說明書所公開的配方。


圖I為KAPIDEX 配方的XRD圖譜。圖2為經(jīng)過水處理后，KAPIDEX 配方的XRD圖譜(包含從右蘭索拉唑、二氧化鈦和滑石得到的峰)。
圖3為L(zhǎng)-HPC丸的XRD圖譜。圖4 為 HPC (KLUCEL EF)的 XRD 圖譜。圖5為蔗糖丸的XRD圖譜。圖6為氫氧化鈣的XRD圖譜。圖7為二氧化鈦的XRD圖譜。圖8為滑石的XRD圖譜。圖9為甘露醇的XRD圖譜。
具體實(shí)施例方式在本說明書中使用的術(shù)語“基質(zhì)”指的是任何基質(zhì)，優(yōu)選為無機(jī)基質(zhì)。例如，所述基質(zhì)可以為碳酸銨、氫氧化銨、碳酸鋇、氫氧化鋇、磷酸鋇、碳酸鈣、磷酸鈣、氫氧化鈣、碳酸銫、氫氧化銫、碳酸鋰、氫氧化鋰、碳酸鎂、磷酸鎂、氫氧化鎂、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鉀、磷酸鉀、堿石灰、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、磷酸鈉等等。在典型實(shí)施例中，所述基質(zhì)可以是Ca (OH) 2、CaO、CaCO3或其混合物。在某些實(shí)施例中，所述基質(zhì)為氫氧化鈣。在優(yōu)選實(shí)施例中，所述基質(zhì)為微?；?。在某些實(shí)施例中，所述基質(zhì)既不是MgO也不是MgC03。在一些實(shí)施例中，所述基質(zhì)不包括Mg2+平衡離子。在一些實(shí)施例中，所述基質(zhì)包括Ca2+平衡離子。在本說明書中使用的術(shù)語“糖丸”，與術(shù)語“惰性丸”、“空白丸芯(nonpare i Iseeds) ”、“微顆?！焙汀疤侵椤蓖x，指的是天然糖類和淀粉的組合。例如，糖丸可以是蔗糖和玉米淀粉的混合物。在本說明書中使用的術(shù)語“糖醇”指的是任何具有通式H [HC (OH) ] n+1H的多元醇。例如，糖醇可以是乙二醇、甘油、赤蘚醇、蘇糖醇、阿糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露醇、山梨糖醇、衛(wèi)矛醇、艾杜糖醇等等。在典型實(shí)施例中，糖醇可以為甘露醇。在優(yōu)選實(shí)施例中，所述甘露醇為微?；?。在本說明書中使用的術(shù)語“賦形劑”指的是任何惰性成分(其本身并非治療試劑)，加入藥物組合物中，以改善操作或貯存性質(zhì)或使得或促進(jìn)該組合物的劑量單位形成分離的物品，如適于口服的膠囊或片劑。在本說明書中使用的術(shù)語“有機(jī)溶劑”指的是任何含碳溶劑。例如，有機(jī)溶劑可以是乙酸、丙酮、乙腈、苯、I-丁醇、2-丁醇、2-丁酮、叔丁醇、四氯化碳、氯苯、氯仿、環(huán)己烷、1，2-二氯乙烷、二乙醚、二甘醇、二甘醇二甲醚、1，2_ 二甲氧基乙烷(甘醇二甲醚，DME)、二甲醚、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、二氧六環(huán)、乙醇、乙酸乙酯、乙二醇、甘油、庚烷、己烷、甲醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、二氯甲烷、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、硝基甲烷、戊烷、石油醚(石腦油)、1_丙醇、2-丙醇、吡唆、超臨界二氧化碳、四氫呋喃(THF)、甲苯、三乙基胺、正二甲苯、間二甲苯、對(duì)二甲苯，它們的組合等等。在優(yōu)選實(shí)施例中，所述有機(jī)溶劑可以為丙酮。制備方法一些實(shí)施例涉及制備右蘭索拉唑組合物的方法，包括的步驟有制備有機(jī)混合物，例如在溶劑中混合右蘭索拉唑、基質(zhì)、糖醇和賦形劑，使所述有機(jī)混合物在賦形劑混合物上成層，包括將所述有機(jī)混合物噴到賦形劑混合物上，以提供包覆的賦形劑混合物，并且干燥所述包覆的賦形劑混合物，以提供右蘭索拉唑組合物。這些步驟可與其他步驟結(jié)合。在一些實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，所述基質(zhì)可以是磷酸鈣、磷酸鎂、磷酸鋅、硫酸鈣、硫酸鎂、硫酸鋅、Ca (OH) 2、Mg (OH) 2、Zn (OH) 2、CaO、MgO、ZnO、CaCO3、MgCO3、CaCO3 和 NaOH的混合物、MgCO3和NaOH的混合物、ZnCO3和NaOH的混合物，以及它們的混合物。在典型實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，所述基質(zhì)可以是Ca (OH)2, CaO、CaCO3或它們的混合物。在優(yōu)選實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，所述基質(zhì)可以是Ca(0H)2。在優(yōu)選實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，所述基質(zhì)可以是MgC03。在制備右蘭索拉唑組合物的方法的某些實(shí)施例中，所述基質(zhì)不包括選自由MgO和MgCO3組成的組的組分。在制備右蘭索拉唑組合物的方法的某些實(shí)施例中，所述基質(zhì)不為MgO。在制備右蘭索拉唑組合物的方法的某些實(shí)施例中，所述基質(zhì)不為MgC03。在制備右蘭索拉唑組合物的方法的某些實(shí)施例中，所述基質(zhì)不包括Mg2+平衡離子。在某些實(shí)施例中，所述基質(zhì)包括Ca2+平衡離子。在一些實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，所述溶劑選自由如下組成的組的有機(jī)溶劑丙酮、乙腈、I- 丁醇、2- 丁醇、2- 丁酮、叔丁醇、I-丙醇、2-丙醇、甲醇、二氯甲烷、二乙醚、二甘醇、二甘醇二甲醚、1，2_ 二甲氧基乙烷(甘醇二甲醚，DME)、二甲醚、二甲基甲酰胺(DMF)、二氧六環(huán)、乙醇、乙酸乙酯、乙二醇、甘油、甲基叔丁基醚(MTBE)、超臨界二氧化碳、四氫呋喃(THF)、甲苯、正二甲苯、間二甲苯、對(duì)二甲苯、它們的組合等等。在典型實(shí)施例 中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，所述有機(jī)溶劑可以是乙腈、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、甲醇或其混合物。在更典型的實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，所述有機(jī)溶劑可以是乙酸乙酯、丙酮、乙醇或其混合物。在優(yōu)選實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，所述有機(jī)溶劑是丙酮。在一些實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，所述溶劑是水溶劑。在一些優(yōu)選實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，所述基質(zhì)可以是Ca (OH) 2，糖醇可以是甘露醇，賦形劑可以是羥丙基纖維素，有機(jī)溶劑可以是丙酮。在某些實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，所述賦形劑混合物可以是低取代羥丙基纖維素和蔗糖丸的混合物。在某些實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，所述干燥可由噴霧干燥、減壓干燥、室溫干燥、低于室溫干燥、高于室溫干燥或在這些條件的結(jié)合下干燥。一些實(shí)施例涉及制備右蘭索拉唑組合物的方法，包括的步驟有制備第一混合物，例如通過在溶劑中將右蘭索拉唑、基質(zhì)、糖醇和賦形劑進(jìn)行混合，還包括干燥，以提供右蘭索拉唑組合物。這些步驟可與其他步驟結(jié)合。一些實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，進(jìn)一步包括通過將第一混合物噴霧到支持基質(zhì)上，從而使所述第一混合物在支持基質(zhì)上成層，以提供包覆的賦形劑混合物，其中干燥包括將包覆的賦形劑混合物進(jìn)行干燥，以提供右蘭索拉唑組合物。一些實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，進(jìn)一步包括通過混合第二賦形劑和支持基質(zhì)從而制備第二混合物；通過將第一混合物噴到第二混合物上，從而使所述第一混合物所述第二混合物上成層，以提供包覆的賦形劑混合物，其中干燥包括將包覆的賦形劑混合物進(jìn)行干燥，以提供右蘭索拉唑組合物。在一些實(shí)施例中，所述基質(zhì)可以是磷酸鈣、磷酸鎂、磷酸鋅、硫酸鈣、硫酸鎂、硫酸鋅、Ca (OH) 2、Mg (OH) 2、Zn (OH) 2、CaO、MgO、ZnO、CaCO3、MgCO3、CaCO3 和 NaOH 的混合物、MgCO3 和 NaOH 的混合物、ZnCO3 和 NaOH 的混合物，以及它們的混合物。在典型實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，所述基質(zhì)可以是Ca (OH)2XaO、CaC03或它們的混合物。在優(yōu)選實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，所述基質(zhì)可以是Ca (OH)20在優(yōu)選實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，所述基質(zhì)可以是MgC03。在制備右蘭索拉唑組合物的方法的某些實(shí)施例中，所述基質(zhì)不包括選自由MgO和MgCO3組成的組的組分。在制備右蘭索拉唑組合物的方法的某些實(shí)施例中，所述基質(zhì)不為MgO。在制備右蘭索拉唑組合物的方法的某些實(shí)施例中，所述基質(zhì)不是MgC03。在制備右蘭索拉唑組合物的方法的某些實(shí)施例中，所述基質(zhì)不包括Mg2+平衡離子。在某些實(shí)施例中，所述基質(zhì)包括Ca2+平衡離子。在一些實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，所述溶劑是選自由如下組成的組中的有機(jī)溶劑丙酮、乙腈、I-丁醇、2-丁醇、2-丁酮、叔丁醇、I-丙醇、2-丙醇、甲醇、二氯甲烷、二乙醚、二甘醇、二甘醇二甲醚、1，2-二甲氧基乙烷(甘醇二甲醚，DME)、二甲醚、二甲基甲酰胺(DMF)、二氧六環(huán)、乙醇、乙酸乙酯、乙二醇、甘油、甲基叔丁基醚(MTBE)、超臨界二氧化碳、四氫呋喃(THF)、甲苯、正二甲苯、間二甲苯、對(duì)二甲苯、它們的組合等等。在典型實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，所述有機(jī)溶劑可以是乙腈、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、甲醇或其混合物。在更典型的實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，所述有機(jī)溶劑可以是乙酸乙酯、丙酮、乙醇或其混合物。在優(yōu)選實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，所述有機(jī)溶劑是丙酮。在一些實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，所述溶劑是水溶劑。在一些優(yōu)選實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，所述基質(zhì)可以是Ca(OH)2，糖醇可以是甘露醇，賦形劑可以是羥丙基纖維素，有機(jī)溶劑可以是丙酮。在某些實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索 拉唑組合物的方法，所述支持基質(zhì)可以是蔗糖丸。在一些實(shí)施例中，蔗糖丸可以是35-40目(425-500 微米)、30-35 目(500-600 微米)、25-30 目(600-725 微米)、20_25 目(710-850微米)、18-20 目(850-1000 微米)、16-20 目(850-1180 微米)和 14-18 目(1000-1400 微米)。在典型實(shí)施例中，蔗糖丸可以是30-35目(500-600微米)。在某些實(shí)施例中，關(guān)于制備右蘭索拉唑組合物的方法，所述干燥可由噴霧干燥、減壓干燥、室溫干燥、低于室溫干燥、高于室溫干燥或在這些條件的結(jié)合下干燥。關(guān)于制備有機(jī)混合物的方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該意識(shí)到，所述組分的添加順序可以按照各種制備參數(shù)進(jìn)行改變。另外，應(yīng)該意識(shí)到，所述混合物的一些組分將會(huì)根據(jù)各組分和所述溶劑的重量容積比和其他參數(shù)部分或完全地溶解。例如，混合率和溫度可影響到組分的溶解度。在一些實(shí)施例中，溶劑的溫度可在包括該溶劑沸點(diǎn)的范圍以內(nèi)。在這些條件下，預(yù)先注意改變和控制溫度比較合適。另外，該組分的初始微粒形式或形態(tài)也可影響溶解率。例如，賦形劑可以是微?；?，以在成層過程中促進(jìn)溶解和/或粘附。一些實(shí)施例涉及右蘭索拉唑和基質(zhì)的干拌混合物。在一些實(shí)施例中，右蘭索拉唑和基質(zhì)的干拌混合物可通過下述方法進(jìn)行制備，該方法包括混合右蘭索拉唑和基質(zhì)。在一些實(shí)施例中，該方法包括在溶劑中混合右蘭索拉唑和基質(zhì)；以及干燥，以提供右蘭索拉唑和基質(zhì)的干拌混合物。在一些實(shí)施例中，所述基質(zhì)選自由如下組成的組磷酸鈣、磷酸鎂、磷酸鋅、硫酸鈣、硫酸鎂、硫酸鋅、Ca (OH) 2、Mg (OH) 2、Zn (0H)2、CaO、MgO、ZnO、CaCO3> MgCO3> CaCO3和NaOH的混合物、MgCO3和NaOH的混合物、ZnCO3和NaOH的混合物，以及它們的混合物。在典型實(shí)施例中，所述基質(zhì)可以是Ca (OH) 2、CaO、CaCO3或其混合物。在一些實(shí)施例中，所述基質(zhì)為氫氧化鈣((Ca(OH)2)。在一些實(shí)施例中，所述基質(zhì)為MgC03。在某些實(shí)施例中，所述基質(zhì)不包括選自由MgO和MgCO3組成的組中的組分。在某些實(shí)施例中，所述基質(zhì)不是MgO。在某些實(shí)施例中，所述基質(zhì)不是MgC03。在某些實(shí)施例中，所述基質(zhì)不包括Mg2+平衡離子。在某些實(shí)施例中，所述基質(zhì)包括Ca2+平衡離子。在一些實(shí)施例中，所述溶劑是選自由如下組成的組中的有機(jī)溶劑丙酮、乙腈、I- 丁醇、2- 丁醇、2- 丁酮、叔丁醇、I-丙醇、2-丙醇、甲醇、二氯甲烷、二乙醚、二甘醇、二甘醇二甲醚、1，2_ 二甲氧基乙烷(甘醇二甲醚，DME)、二甲醚、二甲基甲酰胺(DMF)、二氧六環(huán)、乙醇、乙酸乙酯、乙二醇、甘油、甲基叔丁基醚(MTBE)、超臨界二氧化碳、四氫呋喃(THF)、甲苯、正二甲苯、間二甲苯、對(duì)二甲苯、它們的組合等等。在典型實(shí)施例中，所述有機(jī)溶劑可以是乙腈、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、甲醇或其混合物。在更典型的實(shí)施例中，所述有機(jī)溶劑可以是乙酸乙酯、丙酮、乙醇或其混合物。在優(yōu)選實(shí)施例中，所述有機(jī)溶劑是為丙酮。在一些實(shí)施例中，所述溶劑是水溶劑。在一些實(shí)施例中，各組分與溶劑的重量容積比可在約O. Olg到IOOg每升的范圍內(nèi)，約Ig到約75g每升的范圍內(nèi)，約IOg到約50g每升的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，總組分與溶劑的重量容積比可在約O. 4g到約400g每升的范圍內(nèi)，約4g到約300g每升的范圍內(nèi)，約40g到約200g每升的范圍內(nèi)。在典型實(shí)施例中，各組分與溶劑的重量容積比可在約O. Olg到20g每升的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，所述溶劑可以是有機(jī)溶劑。例如，溶劑可以是丙酮。在一些實(shí)施例中，所述溶劑可以是水或水與有機(jī)溶劑的混合物。例如所述溶劑可 以是水或水與異丙醇的混合物。所述重量容積比可以根據(jù)溶劑和所述組合物的單個(gè)組分進(jìn)行調(diào)節(jié)。在一些實(shí)施例中，在添加混合物的另一組分之前，所述基質(zhì)懸浮在溶劑中。例如，所述基質(zhì)可以在添加右蘭索拉唑之前懸浮在溶劑中。在一些實(shí)施例中，所述基質(zhì)具有大于90%的純度，大于94%的純度，大于98%的純度，或大于99%的純度。在一些實(shí)施例中，所述基質(zhì)選自由如下組成的組磷酸鈣、磷酸鎂、磷酸鋅、硫酸鈣、硫酸鎂、硫酸鋅、Ca(OH)2,Mg (OH)2, Zn (OH)2, CaO、MgO、ZnO、CaCO3、MgCO3、CaCO3 和 NaOH 的混合物、MgCO3 和 NaOH 的混合物、ZnCO3和NaOH的混合物，以及它們的混合物。在典型實(shí)施例中，所述基質(zhì)可以是氫氧化鈣、氧化鈣，或者是碳酸鈣和氫氧化鈉的混合物。在一些實(shí)施例中，所述基質(zhì)為氫氧化鈣((Ca(OH)2)。在一些實(shí)施例中，所述基質(zhì)為MgC03。在一些實(shí)施例中，所述基質(zhì)不包括選自由MgO和MgCO3組成的組中的組分。在一些實(shí)施例中，所述基質(zhì)不是MgO。在一些實(shí)施例中，所述基質(zhì)不是MgC03。在某些實(shí)施例中，所述基質(zhì)不包括Mg2+平衡離子。在某些實(shí)施例中，所述基質(zhì)包括Ca2+平衡離子。在一些實(shí)施例中，所述基質(zhì)可以是選自由氫氧化鈣、氧化鈣和氫氧化鈉組成的組中的兩種或更多種組分。在優(yōu)選實(shí)施例中，所述基質(zhì)可以是氫氧化鈣。在一些實(shí)施例中，氫氧化鈣可具有大于94 %的純度。例如，氫氧化鈣可以是95 %的純度或更高。無機(jī)氫氧化物(例如氫氧化鈣)的典型雜質(zhì)包括無機(jī)碳酸鹽，例如碳酸鈣。在一些實(shí)施例中，氫氧化鈣可以為球形、絮狀、顆粒、粉末或晶體等等形式。在一些實(shí)施例中，氫氧化鈣可以是微?；?。在一些實(shí)施例中，氫氧化鈣與溶劑的重量容積比可在約O. 4g到約400g每升的范圍內(nèi)，約4g到約300g每升的范圍內(nèi)，約40g到約200g每升的范圍內(nèi)。在典型實(shí)施例中，各組分與溶劑的重量容積比可在約O. Ig到5g每升的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，所述溶劑可以是有機(jī)溶劑。例如，溶劑可以是丙酮。在一些實(shí)施例中，所述溶劑可以是水或水與有機(jī)溶劑的混合物。例如所述溶劑可以是水或水與異丙醇的混合物。在一些實(shí)施例中，在添加另一組分之前，將右蘭索拉唑與含基質(zhì)的溶劑進(jìn)行混合。在一些實(shí)施例中，所述溶劑是有機(jī)溶劑。例如，在添加另一組分之前，右蘭索拉唑可以與包含基質(zhì)(例如氫氧化鈣)的有機(jī)溶劑(例如丙酮)進(jìn)行混合。在一些實(shí)施例中，所述右蘭索拉唑具有大于90%的純度，大于94%的純度，大于98%的純度，或大于99%的純度。在一些實(shí)施例中，右蘭索拉唑可以是水合物。在一些實(shí)施例中，右蘭索拉唑可以以特定的形態(tài)形式或形態(tài)形式的混合物而存在。在一些實(shí)施例中，右蘭索拉唑可以為球形、絮狀、顆粒、粉末或晶體等等形式。在一些實(shí)施例中，右蘭索拉唑可以是微?；?。在一些實(shí)施例中，右蘭索拉唑與溶劑的重量容積比可在約O. 4g到約400g每升的范圍內(nèi)，約4g到約300g每升的范圍內(nèi)，約40g到約200g每升的范圍內(nèi)。在典型實(shí)施例中，右蘭索拉唑與溶劑的重量容積比可在約Ig到15g每升的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，所述溶劑可以是水或水與有機(jī)溶劑的混合物。例如所述溶劑可以是水或水與異丙醇的混合物。在一些實(shí)施例中，所述溶劑是有機(jī)溶劑,且優(yōu)選為丙酮。在一些實(shí)施例中，丙酮具有97%的純度或更高，或98%的純度或更高，或99%的純度或更高，或99. 5%的純度或更高。在一些實(shí)施例中，丙酮可具有大于99%的純度。例如，丙酮可以是99. 5%的純度或更高。由于其親水性，丙酮可包括水作為雜質(zhì)。在一些實(shí)施例中，所述有機(jī)溶劑選自由如下組成的組丙酮、乙腈、I-丁醇、2-丁醇、2-丁酮、叔丁醇、I-丙醇、2-丙醇、甲醇、二乙醚、二甘醇、二甘醇二甲醚、1，2-二甲氧基 乙烷(甘醇二甲醚，DME)、二甲醚、二甲基甲酰胺(DMF)、二氧六環(huán)、乙醇、乙酸乙酯、乙二醇、甘油、甲基叔丁基醚(MTBE)、超臨界二氧化碳、四氫呋喃(THF)、甲苯、正二甲苯、間二甲苯、對(duì)二甲苯、它們的組合等等。在典型的實(shí)施例中，所述有機(jī)溶劑是乙酸乙酯、丙酮、乙醇或其混合物。在優(yōu)選實(shí)施例中，所述有機(jī)溶劑為丙酮。在一些實(shí)施例中，在添加另一組分之前，所述糖醇溶解在溶劑中。在一些實(shí)施例中，在添加糖醇之前，所述基質(zhì)懸浮在溶劑中。在一些實(shí)施例中，所述溶劑是有機(jī)溶劑。例如，所述基質(zhì)可以在添加甘露醇之前懸浮在有機(jī)溶劑中。在優(yōu)選實(shí)施例中，所述有機(jī)溶劑為丙酮。在一些實(shí)施例中，所述糖具有至少98 %的純度，大于98 %的純度，大于99 %的純度，大于99. 5%的純度或大于99. 9%的純度。在典型的實(shí)施例中，糖醇選自由如下組成的組乙二醇、甘油、赤蘚醇、蘇糖醇、阿糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露醇、山梨糖醇、衛(wèi)矛醇、艾杜糖醇等等。在優(yōu)選實(shí)施例中，糖醇可以為D-甘露醇。在一些實(shí)施例中，D-甘露醇可具大于99%的純度。例如，D-甘露醇可以是99. 9%的純度或更高。在一些實(shí)施例中，D-甘露醇與有機(jī)溶劑的重量容積比可在約O. 4g到約400g每升的范圍內(nèi)，約4g到約300g每升的范圍內(nèi)，約40g到約200g每升的范圍內(nèi)。在典型實(shí)施例中，糖醇與溶劑的重量容積比可在約5g到25g每升的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，所述溶劑可以是水或水與有機(jī)溶劑的混合物。例如所述溶劑可以是水或水與異丙醇的混合物。在一些實(shí)施例中，D-甘露醇可溶解在溶劑的一部分中，然后以一份或多份加入到含一種或多種組分的混合物中。在一些實(shí)施例中，在添加混合物的其他組分之前，可以將一種或多種賦形劑在溶劑中混合。在一些實(shí)施例中，在添加一或多種賦形劑之前，所述基質(zhì)懸浮在溶劑中。在一些實(shí)施例中，所述溶劑是有機(jī)溶劑。例如，所述基質(zhì)可以在添加羥丙基纖維素之前懸浮在有機(jī)溶劑，例如丙酮中。在一些實(shí)施例中，所述賦形劑具有大于90%的純度，大于94%的純度，大于98%的純度，或大于99%的純度。在典型的實(shí)施例中，所述一種或多種賦形劑可以選自由如下組成的組羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、1102和滑石。在優(yōu)選實(shí)施例中，所述一種或多種賦形劑選自由如下組成的組羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、TiO2和滑石。在一些實(shí)施例中，羥丙基纖維素可具有95 %的純度或更高，羥丙基纖維素可具有98 %的純度或更高，大于99 %的純度，大于99. 5%的純度或大于99. 9%的純度。例如，羥丙基纖維素可以是95%的純度或更高。在一些實(shí)施例中，羥丙基纖維素可以為球形、絮狀、顆粒、粉末或晶體等等形式。在典型的實(shí)施例中，羥丙基纖維素可以是粉末的形式。在一些實(shí)施例中，羥丙基纖維素與有機(jī)溶劑的重量容積比可在約O. 4g到約400g每升的范圍內(nèi)，約4g到約300g每升的范圍內(nèi)，約40g到約200g每升的范圍內(nèi)。在典型實(shí)施例中，糖醇與溶劑的重量容積比可在約Ig到15g每升的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，所述溶劑可以是水或水與有機(jī)溶劑的混合物。例如所述溶劑可以是水或水與異丙醇的混合物。在一些實(shí)施例中，所述賦形劑混合物包括低取代羥丙基纖維素和蔗糖丸。在一些實(shí)施例中，低取代羥丙基纖維素與蔗糖丸的重量重量比可在約I : 400到約400 I的范圍內(nèi)，約I : 40到約40 I的范圍內(nèi)，或約I : 4到約4 I的范圍內(nèi)。在典型的實(shí)施例中，低取代羥丙基纖維素與蔗糖丸的重量重量比可在約I : I到約4 I的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，低取代羥丙基纖維素可具有95%的純度或更高，低取代羥丙基纖維素可具有98%的純度或更高，大于99%的純度，大于99. 5%的純度或大于99. 9%的純度。例如，低取代羥丙基纖維素可以是95%的純度或更高。在一些實(shí)施例中，低取代羥丙基纖維素可以為球形、絮狀、顆粒、粉末或晶體等等形式。在某些實(shí)施例中，低取代羥丙基纖維素可以是 粉末的形式。在一些實(shí)施例中，蔗糖丸可具有95%的純度或更高，蔗糖丸可具有98%的純度或更大，大于99%的純度，大于99. 5%的純度或大于99. 9%的純度。例如,蔗糖丸可以是95%的純度或更高。在一些實(shí)施例中，所述蔗糖丸可以是球體的形式。在一些實(shí)施例中，蔗糖丸可以是 35-40 目(425-500 微米)、30-35 目(500-600 微米)、25-30 目(600-725 微米)、20-25 目(710-850 微米)、18-20 目(850-1000 微米)、16-20 目(850-1180 微米)和14-18目(1000-1400微米)。在典型實(shí)施例中，蔗糖丸可以是30-35目(500-600微米)。在一些實(shí)施例中，噴霧方法包括使用頂噴、底噴(包括沃斯特柱)或轉(zhuǎn)子/旋轉(zhuǎn)處理器進(jìn)行流化床包衣。該過程也可為濕式制粒法(包括高剪切)和擠壓/滾圓。在一些實(shí)施例中，有機(jī)混合物與賦形劑混合物的比例可在約I : 400到約400 I的范圍內(nèi)，約I 40到約40 I的范圍內(nèi)，約I : 4到約4 I的范圍內(nèi)。STf有些實(shí)施例涉及右蘭索拉唑配方，包括通過任何在先方法制備的組合物。在一些實(shí)施例中，關(guān)于右蘭索拉唑配方，所述基質(zhì)可以是磷酸鈣、磷酸鎂、磷酸鋅、硫酸鈣、硫酸鎂、硫酸鋅、Ca (OH)2、Mg (OH) 2、Zn (OH)2, CaO、MgO、ZnO、CaCO3> MgCO3> CaCO3 和 NaOH 的混合物、MgCO3和NaOH的混合物、ZnCO3和NaOH的混合物，以及它們的混合物。在典型實(shí)施例中，關(guān)于右蘭索拉唑配方，所述基質(zhì)可以是Ca(OH)2、CaO、CaCO3或它們的混合物。在一些實(shí)施例中，關(guān)于右蘭索拉唑配方，所述基質(zhì)為氫氧化鈣((Ca(OH)2)。在一些實(shí)施例中，關(guān)于右蘭索拉唑配方，所述基質(zhì)為MgCO3。在一些實(shí)施例中，特別涉及到右蘭索拉唑配方，所述基質(zhì)不包括選自由MgO和MgCO3組成的組中的組分。在一些實(shí)施例中，特別涉及到右蘭索拉唑配方，所述基質(zhì)不是MgO。在一些實(shí)施例中，所述基質(zhì)不是MgC03。在某些實(shí)施例中，所述基質(zhì)不包括Mg2+平衡離子。在某些實(shí)施例中，所述基質(zhì)包括Ca2+平衡離子。在一些實(shí)施例中，關(guān)于右蘭索拉唑配方，所述溶劑是選自由如下組成的組中的有機(jī)溶劑丙酮、乙腈、I-丁醇、2-丁醇、2-丁酮、叔丁醇、I-丙醇、2-丙醇、甲醇、二氯甲烷、二乙醚、二甘醇、二甘醇二甲醚、1，2-二甲氧基乙烷(甘醇二甲醚，DME)、二甲醚、二甲基甲酰胺(DMF)、二氧六環(huán)、乙醇、乙酸乙酯、乙二醇、甘油、甲基叔丁基醚(MTBE)、超臨界二氧化碳、四氫呋喃(THF)、甲苯、正二甲苯、間二甲苯、對(duì)二甲苯、它們的組合等等。在典型實(shí)施例中，關(guān)于右蘭索拉唑配方，所述有機(jī)溶劑可以是乙腈、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、甲醇或其混合物。在更典型的實(shí)施例中，關(guān)于右蘭索拉唑配方，所述有機(jī)溶劑可以是乙酸乙酯、丙酮、乙醇或其混合物。在優(yōu)選實(shí)施例中，關(guān)于右蘭索拉唑配方，所述有機(jī)溶劑是丙酮。在某些實(shí)施例中，關(guān)于右蘭索拉唑配方，所述基質(zhì)為氫氧化鈣(Ca(OH)2),所述糖醇為甘露醇，所述賦形劑為羥丙基纖維素，所述有機(jī)溶劑為丙酮。在一些實(shí)施例中，關(guān)于右蘭索拉唑配方，所述賦形劑混合物可以是低取代羥丙基纖維素和蔗糖丸的混合物。在一些實(shí)施例中，其他的賦形劑可在該配方中出現(xiàn)。在一些實(shí)施例中，每一單個(gè)組分與組分總重量的重量重量比可以在約I : 1000到約1000 I的范圍內(nèi)，在約I : 1000到約I : I的范圍內(nèi)，或在從約I : 100到約I : 2的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，右蘭索拉唑與組分總重量的比可以在約I : 1000到約I : 2的
范圍內(nèi)，在約I : 100到約I : 10的范圍內(nèi)，或在約I : 50到約I : 25的范圍內(nèi)。在典型的實(shí)施例中，右蘭索拉唑與組分總重量的重量重量比可在約I : 19到約I : 3的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，所述右蘭索拉唑具有大于90 %的純度，大于94%的純度，大于98 %的純度，或大于99%的純度。在一些實(shí)施例中，基質(zhì)與組分總重量的比可以在約I : 1000到約I : 2的范圍內(nèi)，在約I : 100到約I : 10范圍內(nèi)，或在約I : 50到約I : 25的范圍內(nèi)。在典型的實(shí)施例中，基質(zhì)與組分總重量的重量重量比可在約I : 100到約I : 10的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，所述基質(zhì)具有大于90 %的純度,大于94 %的純度,大于98 %的純度,或大于99 %的純度。在一些實(shí)施例中，關(guān)于右蘭索拉唑配方，所述基質(zhì)可以是磷酸鈣、磷酸鎂、磷酸鋅、硫酸鈣、硫酸鎂、硫酸鋅、Ca (OH)2, Mg (OH)2, Zn (OH)2, CaO、MgO、ZnO、CaCO3> MgCO3> CaCO3 和 NaOH的混合物、MgCO3和NaOH的混合物、ZnCO3和NaOH的混合物，以及它們的混合物。在典型實(shí)施例中，所述基質(zhì)可以是氫氧化鈣、氧化鈣，或者是碳酸鈣和氫氧化鈉的混合物。在一些實(shí)施例中，特別涉及到右蘭索拉唑配方，所述基質(zhì)不包括選自由MgO和MgCO3組成的組中的組分。在一些實(shí)施例中，特別涉及到右蘭索拉唑配方，所述基質(zhì)不是MgO。在一些實(shí)施例中，特別涉及到右蘭索拉唑配方，所述基質(zhì)不是MgC03。在某些實(shí)施例中，特別關(guān)于右蘭索拉唑配方，所述基質(zhì)不包括Mg2+平衡離子。在某些實(shí)施例中，特別關(guān)于右蘭索拉唑配方，所述基質(zhì)包括Ca2+平衡離子。在一些實(shí)施例中，所述基質(zhì)可以是選自由氫氧化鈣、氧化鈣和氫氧化鈉組成的組中的兩種或更多種組分的混合物。在優(yōu)選實(shí)施例中，所述基質(zhì)可以是氫氧化鈣。在一些實(shí)施例中，氫氧化鈣可具有大于94 %的純度。例如，氫氧化鈣可以是95 %的純度或更高。在一些實(shí)施例中，氫氧化鈣可以為球形、絮狀、顆粒、粉末或晶體等等形式。在一些實(shí)施例中，糖醇與組分總重量的重量重量比可以在約I : 1000到約I 2的范圍內(nèi)，在約I : 100到約I : 10的范圍內(nèi)，或在約I : 50到約I : 25的范圍內(nèi)。在典型的實(shí)施例中，糖醇與組分總重量的重量重量比可在約I : 4到約2 3的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，所述糖醇可具有98 %的純度或更高，大于99 %的純度，大于99. 5 %的純度或大于99. 9%的純度。在典型的實(shí)施例中，糖醇可以是乙二醇、甘油、赤蘚醇、蘇糖醇、阿糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露醇、山梨糖醇、衛(wèi)矛醇、艾杜糖醇等等。在優(yōu)選實(shí)施例中，糖醇可以為D-甘露醇。在一些實(shí)施例中，D-甘露醇可具有大于99%的純度。在一些實(shí)施例中，每種賦形劑可具有大于90 %的純度，大于94%的純度，大于98%的純度，或大于99%的純度。在典型的實(shí)施例中，一種或多種賦形劑可選自由如下組成的組碳酸鎂、蔗糖、低取代羥丙基纖維素、二氧化鈦、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素2910、滑石、聚甲丙烯酸酯、聚乙二醇8000、檸檬酸三乙酯、聚山梨醇酯80、單硬脂酸甘油酯和膠體二氧化硅。在優(yōu)選實(shí)施例中，所述一種或多種賦形劑可選自由如下組成的組羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、二氧化鈦和滑石。在一些實(shí)施例中，羥丙基纖維素可具有95%的純度或更高，羥丙基纖維素可具有98 %的純度或更高，大于99 %的純度，大于99. 5 %的純度或大于99. 9%的純度。例如，羥丙基纖維素可以是95%的純度或更高。在一些實(shí)施例中，所述賦形劑混合物可以是低取代羥丙基纖維素和蔗糖丸。在一些實(shí)施例中，低取代羥丙基纖維素與蔗糖丸的重量重量比可在約I : 400到約400 I的范圍內(nèi)，在約I : 40到約40 I的范圍內(nèi)，或在約I : 4到約4 I范圍 內(nèi)。在典型的實(shí)施例中，低取代羥丙基纖維素與蔗糖丸的重量重量比可在約I : I到約4 I的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，低取代羥丙基纖維素可具有95 %的純度或更高，低取代羥丙基纖維素可具有98 %的純度或更高，大于99 %的純度，大于99. 5 %的純度或大于99. 9 %的純度。例如，低取代羥丙基纖維素可以是95 %的純度或更高。在一些實(shí)施例中，低取代羥丙基纖維素可以為球形、絮狀、顆粒、粉末或晶體等等形式。在典型的實(shí)施例中，低取代羥丙基纖維素可以是粉末的形式。在一些實(shí)施例中，蔗糖丸可具有95%的純度或更高，蔗糖可具有98%的純度或更高，大于99%的純度，大于99. 5%的純度或大于99. 9%的純度。例如，蔗糖丸可以是95%的純度或更高。在一些實(shí)施例中，所述蔗糖丸可以是球體的形式。在一些實(shí)施例中，蔗糖丸可以是 35-40 目(425-500 微米)、30-35 目(500-600 微米)、25-30 目(600-725 微米)、20-25 目(710-850 微米)、18-20 目(850-1000 微米)、16-20 目(850-1180 微米)和14-18目(1000-1400微米)。在典型實(shí)施例中，蔗糖丸可以是30-35目(500-600微米)。一些實(shí)施例涉及右蘭索拉唑配方，包括右蘭索拉唑、基質(zhì)、糖醇、賦形劑和賦形劑混合物，其中基質(zhì)可以是Ca(OH)2，糖醇可以是甘露醇，賦形劑可以是羥丙基纖維素；賦形劑混合物可以是低取代羥丙基纖維素和蔗糖丸的混合物。在一些實(shí)施例中，其他的賦形劑可在該配方中出現(xiàn)。在一些實(shí)施例中，每一單個(gè)組分與組分總重量的重量重量比可以在約I : 1000到約1000 I的范圍內(nèi)，在約I : 1000到約I : I的范圍內(nèi)，或在約I : 100到約I : 2的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，甘露醇與組分總重量的比可以在約I : 1000到約I : 2的范圍內(nèi)，在約I : 100到約I : 10的范圍內(nèi)，或在約I : 50到約I : 25的范圍內(nèi)。在典型的實(shí)施例中，甘露醇與組分總重量的重量重量比可在約I : 4到約2 3的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，所述甘露醇可具有98 %的純度或更高，大于99 %的純度，大于99. 5 %的純度或大于99. 9%的純度。在優(yōu)選實(shí)施例中，甘露醇可以為D-甘露醇。在一些實(shí)施例中,D-甘露醇可具有大于99%的純度。例如，D-甘露醇可以是99. 9%的純度或更高。在一些實(shí)施例中，羥丙基纖維素與組分總重量的比可以在約I : 1000到約I : 2的范圍內(nèi)，在約I : 100到約I : 10的范圍內(nèi)，或在約I : 50到約I : 25的范圍內(nèi)。在典型的實(shí)施例中，羥丙基纖維素與組分總重量的重量重量比可在約I : 14到約I : 6的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，羥丙基纖維素具有大于90 %的純度，大于94%的純度，大于98 %的純度，或大于99%的純度。例如，羥丙基纖維素可以是95%的純度或更高。在一些實(shí)施例中，低取代羥丙基纖維素和蔗糖丸與組分總重量的比例可以在約I 1000到約I : 2的范圍內(nèi)，在約I : 100到約I : 10的范圍內(nèi)，或在約I : 50到約I 25的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，低取代羥丙基纖維素與蔗糖丸的重量重量比可在約I 400到約400 I的范圍內(nèi)，在約I : 40到約40 I的范圍內(nèi)，或在約I : 4到約4 : I內(nèi)。在典型的實(shí)施例中，低取代羥丙基纖維素與蔗糖丸的重量重量比可在約I : I到約4 I的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，低取代羥丙基纖維素可具有95%的純度或更高，低取代羥丙基纖維素可具有98 %的純度或更高，大于99 %的純度，大于99. 5 %的純度或大于99. 9%的純度。例如，低取代羥丙基纖維素可以是95%的純度或更高。在一些實(shí)施例中， 低取代羥丙基纖維素可以為球形、絮狀、顆粒、粉末或晶體等等形式。在典型的實(shí)施例中，低取代羥基丙基纖維素可以是粉末的形式。在一些實(shí)施例中，蔗糖丸可具有95%的純度或更高，蔗糖可具有98%的純度或更高，大于99%的純度，大于99. 5%的純度或大于99. 9%的純度。例如，蔗糖丸可以是95%的純度或更高。在一些實(shí)施例中，所述蔗糖丸可以是球體的形式。以KAPIDEX 出售的商品的PXRD圖譜(圖I)，顯示了涉及蔗糖丸、二氧化鈦和滑石的特征X-射線衍射峰。在用水處理，除去了水溶性的惰性成分(如糖丸)后，以KAPIDEX 出售的水處理過的商品(圖2)顯示了涉及二氧化鈦和滑石的特征X-射線衍射峰。然而，與糖丸對(duì)應(yīng)的峰已不再出現(xiàn)。含非活性成分(即賦形劑)的配方的X-射線衍射圖譜需要仔細(xì)地分析。涉及非活性成分的峰的存在可能被掩蓋，并且涉及非活性成分的峰的鑒定可能對(duì)分析該圖譜有用。為分析含非活性成分的配方，獲得了某些非活性成分的一套X-射線衍射圖譜。L-HPC丸(圖3)和HPC(KLUCEL EF)(圖4)的X-射線衍射圖譜，顯示了強(qiáng)度較弱的非常寬的峰。蔗糖丸(圖5)、氫氧化鈣(圖6)、二氧化鈦(圖7)、滑石(圖8)和甘露醇(圖9)的X-射線衍射圖譜顯示了具有中到高強(qiáng)度的相對(duì)尖銳的峰。在60°C和60%的相對(duì)濕度下，在一段時(shí)間內(nèi)，甚至達(dá)到兩周時(shí)，該樣品顯不出了顯著的穩(wěn)定性。因此，樣品表現(xiàn)出了對(duì)于藥品配方來說有利的性質(zhì)。一些實(shí)施例涉及右蘭索拉唑配方，包括右蘭索拉唑、基質(zhì)、糖醇、賦形劑和賦形劑混合物，其中基質(zhì)可以是Ca(OH)2，糖醇可以是甘露醇，賦形劑可以是羥丙基纖維素；賦形劑混合物可以是低取代羥丙基纖維素和蔗糖丸的混合物。在一些實(shí)施例中，該配方顯示出了在表I中列出的一個(gè)或多個(gè)最強(qiáng)烈的PXRD峰。在一些實(shí)施例中，該配方顯不出了在表I中列出的兩個(gè)或更多個(gè)PXRD峰。在一些實(shí)施例中，該配方顯示出了在表I中列出的三個(gè)或更多個(gè)PXRD峰。在一些實(shí)施例中，該配方顯示出了在表I中列出的四個(gè)或更多個(gè)PXRD峰。在一些實(shí)施例中，該配方顯不出了在表I中列出的五個(gè)或更多個(gè)PXRD峰。在一些實(shí)施例中，該配方顯示出了在表I中列出的六個(gè)或更多個(gè)PXRD峰。在一些實(shí)施例中，該配方顯示出了在表I中列出的七個(gè)或更多個(gè)PXRD峰。一些實(shí)施例提供了右蘭索拉唑配方，包括右蘭索拉唑、基質(zhì)和糖醇。在一些實(shí)施例中，該配方顯示出了選自表I中的兩個(gè)或更多個(gè)PXRD峰。在一些實(shí)施例中，該配方顯示出了選自表I中的三個(gè)或更多個(gè)PXRD峰。在一些實(shí)施例中，該配方顯示出了選自表I中的四個(gè)或更多個(gè)PXRD峰。在一些實(shí)施例中，該配方顯示出了選自表I中的五個(gè)或更多個(gè)PXRD峰。在一些實(shí)施例中，該配方顯不出了選自表I中的六個(gè)或更多個(gè)PXRD峰。在一些實(shí)施例中，該配方顯示出了選自表I中的七個(gè)或更多個(gè)PXRD峰。在一些實(shí)施例中，所述基質(zhì)選自由Ca (OH) 2，CaO，CaCO3和NaOH的混合物，以及它們的混合物所組成的組。在一些實(shí)施例中，所述基質(zhì)為Ca (OH)20在一些實(shí)施例中，所述基質(zhì)不包括選自由MgO和MgCO3組成的組中的組分。在一些實(shí)施例中，所述基質(zhì)不是MgO。在一些實(shí)施例中，所述基質(zhì)不是MgC03。在某些實(shí)施例中，所述基質(zhì)不包括Mg平衡離子。在某些實(shí)施例中，所述基質(zhì)包括Ca平衡離子。表I.
封裝包衣在一些實(shí)施例中，該配方包括封裝包衣。所述封裝包衣可包括藥物有效成分、親水性表面活化劑、親脂性表面活化劑和甘油三酯的不同組合。在一些實(shí)施例中，固體藥物組合物包括固體載體，所述固體載體由藥物有效成分、親水性表面活化劑、親脂性表面活化劑和甘油三酯的不同組合方式而形成。封裝，比如說，可通過傳統(tǒng)鍋包衣或流動(dòng)床技術(shù)進(jìn)行。各種程序(供氣、溫度、噴霧速率、噴霧系統(tǒng)、送粉和磨耗)及配方因素決定了終產(chǎn)物的質(zhì)量，本領(lǐng)域技術(shù)人員可很容易地根據(jù)需要對(duì)這些參數(shù)進(jìn)行調(diào)整。在一些實(shí)施例中，受試配方可包括腸溶包覆材料。合適的腸溶包覆材料包括醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、羥丙甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)、醋酸纖維素鈦酸酯(CAP)、聚乙烯酞酸醋酸酯(polyvinyl phthalic acetate, PVPA)、Eudragit 和蟲膠。在一些實(shí)施例中，如美國(guó)專利號(hào)6，346，269中描寫的，右蘭索拉唑組合物可以與一種或多種藥物賦形劑進(jìn)行配制，并包覆腸溶衣。例如，右蘭索拉唑組合物可不包覆或包覆腸溶衣層。在一些實(shí)施例中，一層或多層封閉包衣也可用于右蘭索拉唑組合物，以保護(hù)由于腸溶衣的活性成分降解。合適的腸溶包覆材料，如果需要的話，包括醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、羥丙甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)、醋酸纖維素鈦酸酯(CAP)、聚乙烯酞酸醋酸酯(PVPA)、Eudragit 和蟲膠。包殼
在一些實(shí)施例中，配方中可包括包殼。在本說明書中使用的“包殼”指的是封裝、圍繞、或包含材料或物體的至少一部分的屏障。構(gòu)成這種包殼的多種特殊材料和方法對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是熟知的。在一些實(shí)施例中，包殼可以是硬或軟膠囊包殼，可包括多種基本成分，即基質(zhì)形成材料，并且可選地包括至少一種增塑劑。很多種基質(zhì)形成材料適合用于本實(shí)施例的劑型，對(duì)于具體材料的選擇可至少部分基于例如具體要達(dá)到的結(jié)果的因素。具體材料的示例包括但不局限于明膠，包括A類明膠(如從酸處理過的豬皮衍生得來的明膠)，以及B類明膠(如從堿處理過的牛骨和皮衍生得來的那些)，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，淀粉和阿拉伯樹膠。對(duì)于已知的所有劑型來說，所具體需要的其它具體的基質(zhì)形成材料可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所確定。在包殼配方中使用的基質(zhì)形成材料的具體的量，部分上可由多種因素所決定，包括待形成的包殼類型(即硬或軟)，以及由待包括在包殼中的其他成分或添加劑的量和類型所決定。然而，一方面，基質(zhì)形成材料的量可以是包殼的約10% w/w到約100% w/w。另一方面，基質(zhì)形成材料的量可以是包殼的約20% w/w到約70% w/wo另一方面，其量可以是包殼的約30% w/w到約50% w/w。在一個(gè)實(shí)施例中，基質(zhì)形成材料的量可以為包殼的100%。例如，基質(zhì)形成材料可以是100%的HPMC (在加工時(shí)水被除去后)。在另一個(gè)實(shí)施例中，基質(zhì)形成材料可包括膠凝劑。在另一個(gè)實(shí)施例中，基質(zhì)形成材料可包括膠凝助劑/促進(jìn)劑。在另一個(gè)實(shí)施例中，基質(zhì)形成材料可包括膠凝劑和膠凝助劑/促進(jìn)劑這兩者。例如，角叉菜膠(一種膠凝劑)和氯化鉀(一種膠凝助劑/促進(jìn)劑)這兩者可包括在HPMC基質(zhì)配方中。許多增塑劑是已知的，也可被用在本劑型的包殼中。選擇具體增塑劑的一個(gè)基礎(chǔ)可以是，試劑在將要被應(yīng)用在的具體的親水性填充材料中的溶解度。一方面，增塑劑在填充材料中的溶解度可以低于約10% w/w。另一方面，填充材料中增塑劑的溶解度可以低于約5% w/w。而在另一方面,溶解度可以低于約1% w/w。在進(jìn)一步方面,增塑劑的溶解度可以低于約O. 5% w/w。在具體的親水性填充材料中較低的溶解度會(huì)在實(shí)質(zhì)上阻礙增塑劑從包殼中移動(dòng)進(jìn)填充材料中。表現(xiàn)出這種在許多親水性表面活化劑材料中有限的溶解度的具體增塑劑的示例包括(但不局限于)山梨糖醇、山梨聚糖、木糖醇、麥芽糖醇、麥芽糖漿、部分脫水的氫化葡萄糖漿、氫化淀粉水解物、具有平衡相對(duì)濕度大于或等于80%的多氫醇類、角叉菜膠、聚甘油、山梨糖醇的非結(jié)晶溶液、葡萄糖、果糖、葡萄糖漿，以及它們的混合物和等效物。不管選擇和使用的增塑劑在填充材料中是否具有低的溶解度，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，增塑劑存在的量可使得在增塑劑的一部分從包殼移出并移入填充物中時(shí)足夠維持有效的包殼塑性，和/或存在足夠的量，以使得針對(duì)封裝的活性劑在具體的溶解基質(zhì)中或在胃腸道內(nèi)部施用時(shí)釋放和/或分散的速率和范圍，維持所需的溶解/崩解范圍。增塑劑所需要的用于補(bǔ)償增塑劑預(yù)期可能會(huì)損失的精確的量可以取決于多種因素，例如具體填充材料和其中增塑劑的溶解度。然而，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員基于給定劑型提供的已知特性，能夠很容易地確定維持有效的包殼塑性所需要的大致的量，并且進(jìn)一步能夠通過對(duì)該劑型的常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定具體的量。在本發(fā)明的一方面，增塑劑的這樣的量可以是包殼的約4% w/w到約60% w/w。另一方面，其量可以是約10% w/w到約35% w/w。考慮到高度親水性的填充材料，維持封裝的活性劑有效的包殼塑性和/或所需的溶解/崩解范圍的其它他選擇是，在包殼中包括的增塑劑的組合物，其總量足以維持任一或兩種試劑的一部分移動(dòng)進(jìn)入填充材料中時(shí)的有效包殼塑性。在本發(fā)明的一方面，這種組 合物可包括第一增塑劑，以及如上所述的在填充材料中具有有限溶解度的第二增塑劑。維持有效塑性所需要的每種成分的總量和比例可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)已經(jīng)指出的方式進(jìn)行確定。雖然可以預(yù)期多種比例和量，一方面，組合的增塑劑的總量可以處于本說明書已經(jīng)確定的增塑劑的范圍內(nèi)。除基質(zhì)形成材料的組分和至少一種增塑劑外，本實(shí)施例的劑型中使用的包殼可根據(jù)需要包括其他添加劑，以實(shí)現(xiàn)具體希望的配方或結(jié)果。這類添加劑的示例可包括(但不局限于)著色劑、抗氧化劑、防腐劑、表面活化劑和其混合物。這些添加劑以及其他沒有明確提及物的具體用量，可很容易地由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)其中的工作知識(shí)，以及本說明書中提出的原則進(jìn)行確定。除上面提及的維持封裝高度親水材料的包殼的柔韌性或塑性的設(shè)備和方法外，本發(fā)明包含的另一種方法是，在包殼的表面上使用疏水性包衣。具體地，通過沿包殼的內(nèi)表面設(shè)置疏水性包衣，認(rèn)為水和增塑劑便可被有效地阻止向填充材料的移動(dòng)，或至少這類移動(dòng)可被減慢。此外，當(dāng)沿包殼的外表面設(shè)置了這類包衣后，認(rèn)為包衣防止了從外部環(huán)境吸濕，以及由此產(chǎn)生的向填充材料的移動(dòng)，或者至少這樣的移動(dòng)被減慢了。除了減慢或防止了水和增塑劑向填充材料的移動(dòng)外，這類包衣的使用被認(rèn)為可防止或減慢增塑劑的從包殼向填充材料的移動(dòng)。這種移動(dòng)已知可導(dǎo)致包殼的過度軟化或“發(fā)汗”，而這可能因包殼的脆化而損害該劑型的性能。任一種包衣都可分別用在本發(fā)明的各種實(shí)施例中，或者也可使用包衣的組合物。這種包衣實(shí)質(zhì)上可進(jìn)一步用于本說明書所預(yù)期的任何具體的劑型或包殼配方。此外，多種疏水性或水不滲透性的材料，如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知的，例如油類、石蠟等等，可被用在包衣上。MS所選擇的劑量水平可取決于，比如說，給藥途徑、處理?xiàng)l件的嚴(yán)重程度以及病人被治療時(shí)的狀況和既往病史。然而應(yīng)該意識(shí)到，對(duì)于任何具體病人的具體劑量水平可取決于多種因素，包括遺傳組成、體重、總體健康狀況、飲食、給藥的時(shí)間和途徑、與其他藥物的組合和具體治療狀況，以及嚴(yán)重程度。在一些實(shí)施例中，組合物包括的至少一種有效成分的量，低于包含所述至少一種有效成分產(chǎn)生相似效力所需要的量的比較組合物中相同成分的量。在一些實(shí)施例中，組合物包括的至少一種有效成分的量，多于包含所述至少一種有效成分產(chǎn)生相似嚴(yán)重程度和/或頻率的副作用所需要的量的比較組合物中相同成分的量。在一些實(shí)施例中，所述至少一種有效成分的劑量可從約O. 01到約1000mg/kg。在一些實(shí)施例中，該劑量可從約I到約50mg/kg。在一些實(shí)施例中，該劑量可從約I到約10mg/kg。在一些實(shí)施例中，劑量低于約I, 000mg/kg, 750mg/kg, 500mg/kg, 300mg/kg,約 lOOmg/kg,約 50mg/kg,約 20mg/kg,約 IOmg/kg,約 6mg/kg,約 3mg/kg,約 2mg/kg 或約 lmg/kg。本說明書所描述的口服組合物可被施用或開處方的劑量低于，例如，約750mg/kg，約 500mg/kg,約 300mg/kg,或約 150mg/kg。本說明書所描述的組合物可以恒定劑量開處方或施用，或者劑量可根據(jù)治療時(shí)間進(jìn)行變化。例如，劑量可隨時(shí)間以間斷或連續(xù)的方式增加或減少。劑量可根據(jù)劑量對(duì)于被 治療的狀況的影響和不利的副作用的發(fā)生情況進(jìn)行變化。例如，病人可能會(huì)被指示持續(xù)降低劑量，直到副作用被降低到可接受的水平。另一個(gè)例子是，病人可被指示持續(xù)降低劑量，直到劑量不再有效，然后稍微增加劑量。在一些實(shí)施例中，本說明書所描述的組合物可以每天以具體劑量開處方或施用。在其他實(shí)施例中，病人可被指示在他或她出現(xiàn)了一種或多種與治療狀況有關(guān)的癥狀時(shí)服用該組合物。例如，該病人可被指示在他出現(xiàn)劇痛時(shí)服用組合物。組合物的制備為了口服，該組合物可以散裝或單位劑型被制備成丸劑、片劑、粉劑、顆粒劑、糖衣丸、膠囊、液體、噴霧劑、凝膠劑、糖漿劑、膏劑、混懸劑等等，用于待治療病人的口服攝取。該組合物可以是口服劑型，該口服劑型可以是固體口服劑型。所述組合物可很容易地，例如，通過將活性化合物與任何合適的藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑進(jìn)行組合而制備。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述組合物可被制備成片劑、丸劑、片劑、粉劑或膠囊?？诜盟幬镏苿┛赏ㄟ^將一種或多種固體賦形劑與本說明書所描述的藥物組合物進(jìn)行混合而得到，可選擇地研磨生成的混合物，加工顆粒混合物，在加入合適的惰性成分(如果需要的話)后，獲得片劑、丸劑、片劑、粉劑或膠囊。本實(shí)施例的配方包含賦形劑。賦形劑包括潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、發(fā)酵劑、發(fā)泡劑和調(diào)味劑。賦形劑包括，例如，乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)硅酸酐、氧化鈦、硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石、硬脂酸、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、低取代羥基丙基纖維素、結(jié)晶纖維素、α-淀粉、阿拉伯膠粉末、明膠、支鏈淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(聚乙烯吡咯烷酮，PVP)、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羧甲纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(例如I-乙烯基-2-吡咯烷酮同聚物，包括聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)和I-乙烯基-2-吡咯烷酮同聚物)、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、瓜爾豆膠、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、重質(zhì)碳酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂、硅酸鋁鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂、合成水滑石、氧化鋁氫氧化物鎂、碳酸鈣、氫氧化鈣、聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸芐酯、乙醇、三氨基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、硬脂酰三氨基乙醇、硫酸月桂酯鈉、月桂基丙胺酸、卵磷脂、氯化苯甲烴銨、氯化芐乙氧銨、單硬脂甘油、聚乙烯醇、葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化鈉、甘油、芐醇、對(duì)水楊酸酯、氯代丁醇、芐醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸、亞硫酸鹽、抗壞血酸、α -生育酹、食品色素黃5號(hào)、食品色素紅2號(hào)、食品色素藍(lán)2號(hào)、氧化鐵、糖精鈉、甘草精、天冬酰苯丙氨酸甲酯、甜葉菊和奇甜蛋白、檸檬酸(檸檬酸酸酐)、酒石酸、蘋果酸，以及調(diào)味劑，如檸檬、酸柚、橙、薄荷腦和草莓。在一些實(shí)施例中，賦形劑可選自由如下組成的組乳糖、蔗糖、淀粉劑、玉米淀粉或其衍生物、鏈烷酸纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石、TiO2、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉和鈣鹽、明膠、阿拉伯樹膠、海藻酸鈉、聚乙烯-吡咯烷酮、和/或聚乙烯醇、鹽、葡萄糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸鈉、鹽酸半胱氨酸、甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等等。在典型的實(shí)施例中，賦形劑可包括HPC、L-HPC、滑石、TiO2或糖丸的一種或多種。在一些實(shí)施例中，所述賦形劑不包括選自由MgO和MgCO3組成的組中的組分。在一些實(shí)施例中，所述賦形劑不包括含Mg2+平衡離子的基質(zhì)。在一些實(shí)施例中，所述賦形劑包括含Ca2+平衡離子的基質(zhì)。
根據(jù)上面內(nèi)容，上面所述的方法中的各種修改對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，在不脫離本發(fā)明精神和范圍下可制備所述組合物。因此，本發(fā)明可以其他不脫離其精神或本質(zhì)特征的具體形式進(jìn)行具體表現(xiàn)，。因此，現(xiàn)在的實(shí)施例和示例應(yīng)當(dāng)在各方面被認(rèn)為是說明性的和非限制性的，所有在權(quán)利要求的含義和等效范圍內(nèi)的所有變化因此都應(yīng)該被包括在內(nèi)。通過下面的具體描述，連同附圖，本發(fā)明可被更清楚地理解。應(yīng)該理解，本說明書中提供的實(shí)施例僅用于說明的目的，并非是對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例實(shí)施例I右蘭索拉唑的配方Ca(OH)2 (O. Ig)與丙酮(6mL)混合，向混合的混合物中加入右蘭索拉唑(Ig)，甘露醇(I. 17g)和羥丙基纖維素(HPC) (O. 18g)，持續(xù)混合。混合物被施用到干凈的玻璃板上，使溶劑蒸發(fā)，以提供作為固體的樣品2。該配方的X-射線衍射在6. 4、10. O、11. O、11. 2、12. 7、
13.9和17. 4處出現(xiàn)了 2 Θ峰。實(shí)施例2包括在L-HPC和蔗糖丸上成層的右蘭索拉唑的配方Ca(OH)2(12. 6g)與丙酮(360L)混合，向混合的混合物中加入右蘭索拉唑(35g),Ca(OH)2甘露醇(17. 5g)和羥丙基纖維素(HPC) (3. 5g)。該混合物通過80目進(jìn)行過濾，然后噴霧到包括Ca(0H)2(0.31g)和羥基丙基纖維素(HPC) (3. 82g)的低取代羥丙基纖維素(L-HPC) (31. 77g)和蔗糖丸(34.09g)上，然后由流化床干燥，提供固體。該配方的X-射線衍射在5. 2和6. 4處出現(xiàn)了 2 Θ峰。輻射源Cu(40kV，250mA)。用于計(jì)算晶格間距d的波長(zhǎng)=I.54059(Cu/K-α )。實(shí)施例3右蘭索拉唑配方(武田制藥北美股份有限公司的KAPIDEXn) X-射線衍射鑒定對(duì)以KAPIDEX (武田制藥北美股份有限公司)商業(yè)銷售的右蘭索拉唑配方進(jìn)行了X-射線衍射測(cè)定。該配方的PXRD圖譜在7. 5,15. 4,21. 7和24. I處出現(xiàn)了 2 Θ峰。對(duì)以KAPIDEX (武田制藥北美股份有限公司)商業(yè)銷售的右蘭索拉唑配方進(jìn)行水處理后除去了某些非活性成分。該配方在水處理后(水溶性碳水化合物被除去)的X-射線衍射在 . 5,15. 4,21. 7和24. I處出現(xiàn)了 2 Θ峰。輻射源Cu (40kV，250mA)。用于計(jì)算晶格間距d的波長(zhǎng)=I. 54059 (Cu/K- α )。實(shí)施例4右蘭索拉嗶配方的穩(wěn)定性研究
權(quán)利要求
1.一種制備右蘭索拉唑組合物的方法，包括 通過在有機(jī)溶劑中混合右蘭索拉唑、基質(zhì)、糖醇和第一賦形劑而制備第一混合物；干燥，以提供右蘭索拉唑組合物，其中所述基質(zhì)不是MgO或MgC03。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述基質(zhì)不包括Mg2+平衡離子。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述基質(zhì)包括Ca2+平衡離子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括 通過將所述第一混合物噴霧到支持基質(zhì)上，從而使所述第一混合物在所述支持基質(zhì)上成層，以提供包覆的賦形劑混合物， 其特征在于，所述的干燥包括干燥所述包覆的賦形劑混合物，以提供右蘭索拉唑組合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括 通過混合第二賦形劑和支持基質(zhì)，以制備第二混合物；和 通過將所述第一混合物噴霧到所述第二混合物上，從而使所述第一混合物在所述第二混合物上成層，以提供包覆的賦形劑混合物， 其特征在于，所述的干燥包括干燥所述包覆的賦形劑混合物，以提供右蘭索拉唑組合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述基質(zhì)選自由Ca(0H)2、CaO、CaCO3和NaOH的混合物，以及它們的混合物組成的組。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述基質(zhì)為Ca(0H)2。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑選自由丙酮、乙酸乙酯、乙醇及其混合物組成的組。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述糖醇為甘露醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述第一賦形劑為羥丙基纖維素。
11.根據(jù)權(quán)利要求5-10中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述第二賦形劑為羥丙基纖維素。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的方法， 其特征在于 所述基質(zhì)為Ca(OH)2 ； 所述糖醇為甘露醇； 所述第一賦形劑為羥丙基纖維素；和 所述有機(jī)溶劑為丙酮。
13.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述第二混合物包括低取代羥丙基纖維素和蔗糖丸。
14.根據(jù)權(quán)利要求I到13中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在加入所述糖醇之前，將所述基質(zhì)與所述有機(jī)溶劑混合。
15.根據(jù)權(quán)利要求I到13中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在加入所述賦形劑之前，將所述基質(zhì)與所述有機(jī)溶劑混合。
16.根據(jù)權(quán)利要求I到15中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述干燥包括噴霧干燥和減壓干燥，其中所述干燥在低于或高于室溫下進(jìn)行。
17.一種右蘭索拉唑配方，包括 所述組合物由根據(jù)權(quán)利要求I到16中任一項(xiàng)所述的方法制成，此外，還包括藥學(xué)上可接受的賦形劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的配方， 其特征在于 所述基質(zhì)為Ca(OH)2 ； 所述糖醇為甘露醇； 所述第一賦形劑為羥丙基纖維素；和 所述第二混合物為低取代羥丙基纖維素和蔗糖丸的混合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求17到18中任一項(xiàng)所述的配方，其特征在于，右蘭索拉唑?yàn)橛姨m索拉唑的鹽或水合物的形式。
20.一種右蘭索拉唑配方，包括 右蘭索拉唑、基質(zhì)以及糖醇，其特征在于，所述基質(zhì)選自由Ca (OH) 2、CaO、CaCO3和NaOH的混合物，以及它們的混合物所組成的組。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的配方，其特征在于，所述基質(zhì)為Ca(0H)2。
22.根據(jù)權(quán)利要求20-21中任一項(xiàng)所述的配方，其特征在于，所述糖醇為甘露醇。
23.根據(jù)權(quán)利要求20-22中任一項(xiàng)所述的配方， 其特征在于 所述基質(zhì)為Ca(OH)2 ； 所述糖醇為甘露醇；并且進(jìn)一步包括 低取代羥丙基纖維素，和蔗糖丸。
24.根據(jù)權(quán)利要求20到23中任一項(xiàng)所述的配方，其特征在于，右蘭索拉唑?yàn)辂}或水合物的形式。
25.一種制備右蘭索拉唑組合物的方法，包括 通過在有機(jī)溶劑中混合右蘭索拉唑和Ca (OH)2以制備混合物；和干燥，以提供右蘭索拉唑組合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，進(jìn)一步包括 在支持基質(zhì)上將所述混合物成層，以提供包覆的賦形劑混合物， 其特征在于，所述的干燥包括干燥所述包覆的賦形劑混合物，以提供右蘭索拉唑組合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求25-26中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為丙酮。
28.一種右蘭索拉唑配方，包括 根據(jù)權(quán)利要求25-27中任一項(xiàng)所述的右蘭索拉唑組合物，以及附加的藥學(xué)上可接受的賦形劑。
29.一種右蘭索拉唑配方，包括 右蘭索拉唑，和Ca(0H)2。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的配方，進(jìn)一步包括一種或多種賦形劑。
31.一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中消化失調(diào)的方法，包括向所述哺乳動(dòng)物施用有效量的前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的配方。
全文摘要
用于治療消化失調(diào)的右蘭索拉唑的穩(wěn)定配方，以及制造該穩(wěn)定配方的方法。
文檔編號(hào)A61P3/04GK102821766SQ201080061950
公開日2012年12月12日 申請(qǐng)日期2010年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月20日
發(fā)明者沈志群, 張宇, 付恩俊, M·M·何, 劉方宇 申請(qǐng)人:漢達(dá)醫(yī)藥有限責(zé)任公司