專(zhuān)利名稱(chēng)：基于殼聚糖的止血織物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由殼聚糖纖維制成的止血織物，并且更特別地涉及具有降低的致熱原性的基于殼聚糖纖維的止血物。相關(guān)領(lǐng)域描述·手術(shù)操作和外傷的特征通常為大量失血。常規(guī)方法，例如手動(dòng)壓迫、燒灼或縫合可能比較耗時(shí)，且并不總是有效地控制出血。多年來(lái)，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了大量的局部止血?jiǎng)┮栽谑中g(shù)操作期間控制出血以及控制由外傷導(dǎo)致的出血。一些試劑，例如基于膠原的粉末、海綿或織物都具有微粒性質(zhì)。微粒型的止血?jiǎng)樽匀坏难ㄐ纬商峁┝司W(wǎng)格，但不能在凝血病患者中增強(qiáng)這一過(guò)程。微纖維狀的膠原，即微粒型止血?jiǎng)?，為粉末形式，并刺激患者?nèi)在的止血級(jí)聯(lián)反應(yīng)。然而，據(jù)報(bào)道這種產(chǎn)品會(huì)形成栓塞，并且如果在心肺分流術(shù)中使用時(shí)會(huì)誘導(dǎo)局部炎性反應(yīng)。此外，諸如粉末以及甚至諸如凝膠的微粒難以控制活躍的出血位點(diǎn)，并且易于從活躍的出血位點(diǎn)移除。諸如凝血酶的藥理學(xué)活性試劑可以和微粒載體聯(lián)合使用，例如用凝血酶浸泡的明膠海綿或粉末。凝血酶已經(jīng)被用于控制彌漫性出血表面上的出血，但由于缺乏可供凝血塊附著的框架而限制了其用途。同源和異源的纖維蛋白膠可引起凝血塊的形成，但不能良好地附著在濕潤(rùn)的組織上，以及對(duì)活躍出血的傷口的作用很小。殼聚糖，即甲殼質(zhì)的N-脫乙?；苌?，已經(jīng)表現(xiàn)出止血有效性以及生物相容性、生物可降解性和抗菌活性。殼聚糖已表現(xiàn)為獲得黏膜粘附和止血，盡管其有脫纖維作用和抗凝作用。FDA認(rèn)可的局部殼聚糖止血物包括Celox (粒狀粉末)和HemCon (凍干的殼聚糖膜)。此外，對(duì)于外部應(yīng)用，F(xiàn)DA認(rèn)可的為海綿、蓬松物(puff)或無(wú)紡織物形式的微纖維狀的高分子量殼聚糖。盡管殼聚糖已表現(xiàn)為有效的止血物，但制備商品級(jí)的殼聚糖的常規(guī)、廉價(jià)的方法產(chǎn)生負(fù)載有致熱原、特別是內(nèi)毒素的產(chǎn)品，這限制了其在生物和醫(yī)療領(lǐng)域的適用性，因?yàn)槲⒘康膬?nèi)毒素在與哺乳動(dòng)物組織接觸時(shí)可能誘發(fā)膿毒性反應(yīng)。概述因此，在本領(lǐng)域中亟需基于殼聚糖的止血材料，其具有降低的致熱原水平和/或其中內(nèi)毒素已被除去和/或已被滅活至足以避免在與哺乳動(dòng)物組織接觸時(shí)誘發(fā)膿毒性反應(yīng)。在本領(lǐng)域中還亟需能以廉價(jià)方式制備的這種具有降低的內(nèi)毒素的基于殼聚糖的止血物。此外，在本領(lǐng)域中亟需除去和/或滅活高分子量纖維狀殼聚糖中的內(nèi)毒素而基本不降低殼聚糖分子量的方法。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，提供了制備止血織物材料的方法。所述方法包括加工蟹殼以獲得具有約600kDa至800kDa的分子量和約75%至88%的脫乙酰度的高分子量殼聚糖，將所述高分子量殼聚糖加工成包含殼聚糖纖維網(wǎng) 絡(luò)的織物，以及使用Y-輻射在氮?dú)庀螺椛渌龈叻肿恿繗ぞ厶强椢铩Ａ硪粚?shí)施方案還包括在氮等離子體下處理殼聚糖織物。一個(gè)這種實(shí)施方案還包括在使用Y-輻射或等離子體處理之前將殼聚糖纖維浸入醇中。其它的實(shí)施方案還包括在氮場(chǎng)中包裝所述纖維狀高分子量殼聚糖織物并密封該包裝，以便在Y-輻射之前在氮?dú)猸h(huán)境內(nèi)密封該殼聚糖織物，并且其中使該殼聚糖織物在輻射期間保持密封在該包裝內(nèi)。一個(gè)這種實(shí)施方案還包括在氮等離子體下處理所述殼聚糖織物，并且使該殼聚糖織物在氮等離子體處理期間保持密封在包裝內(nèi)。另一個(gè)實(shí)施方案包括在干燥條件下包裝所述殼聚糖織物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述包裝包括金屬化的包裝。另一實(shí)施方案還包括在包裝殼聚糖之前將止血的殼聚糖織物形成為紡織織物或無(wú)紡織物。另一實(shí)施方案還包括使用乙酸溶液處理殼聚糖纖維。在一個(gè)這種實(shí)施方案中，所述乙酸為冰醋酸以便形成殼聚糖的銨鹽。根據(jù)另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供了制備織物形式的止血材料的方法。所述方法包括提供具有約600kDa至SOOkDa分子量和所選定的有利于形成干燥纖維的脫乙酰度的高分子量殼聚糖，將所述高分子量殼聚糖加工為纖維狀織物，并且在氮等離子體下處理所述高分子量殼聚糖織物。在另一實(shí)施方案中，在氮?dú)庀率估w維狀殼聚糖滅菌的步驟被設(shè)定為增加殼聚糖纖維上的氨基濃度。另一實(shí)施方案包括在室溫下，在氮等離子體中處理殼聚糖織物。在其它實(shí)施方案中，殼聚糖具有的脫乙酰度為約75%至88%，或約80%至85%，或約85%。根據(jù)另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供了制備止血材料的方法，其包括提供殼聚糖，使殼聚糖為干燥形式，以及在電離的氮場(chǎng)中浸洗殼聚糖。在一個(gè)這種實(shí)施方案中，提供殼聚糖包括加工蟹殼。在另一實(shí)施方案中，提供殼聚糖包括提供形成為纖維形式的高分子量殼聚糖。在其它實(shí)施方案中，提供殼聚糖包括提供形成為蓬松物或毛絨(fleece)的纖維狀高分子量殼聚糖。根據(jù)另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備止血材料的方法，其包括提供干燥形式的纖維狀殼聚糖，將所述殼聚糖放置在氮場(chǎng)中，并且對(duì)殼聚糖進(jìn)行處理，從而電離在殼聚糖中及其周?chē)牡?。附圖
簡(jiǎn)述圖I示例地描述了根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案從甲殼綱動(dòng)物的殼廢物中獲得殼聚糖的方法。圖2示例地描述了制備殼聚糖纖維的設(shè)備的實(shí)施方案。圖3提供了根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案用于制備殼聚糖毛絨的裝配線的示意圖。圖4A為根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案制備的微纖維狀殼聚糖的掃描電子顯微鏡圖像。
圖4B為圖4A的邊緣放大圖像。圖5為一個(gè)實(shí)施方案的等離子體處理組件的示例性描述。優(yōu)選實(shí)施方案的詳述
殼聚糖得自甲殼質(zhì)，而甲殼質(zhì)為主要得自蝦殼廢棄物和蟹殼廢棄物的可廣泛獲得的生物聚合物。殼聚糖是甲殼質(zhì)的主要衍生物，并且是脫乙酰化和解聚過(guò)程中各階段的脫乙?；讱べ|(zhì)的集合術(shù)語(yǔ)。甲殼質(zhì)和殼聚糖的化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)似于纖維素。區(qū)別在于，作為鍵接在纖維素中每個(gè)D-葡萄糖單元的C-2上鍵合的是羥基，而甲殼質(zhì)中每個(gè)D-葡萄糖單元的C-2上為乙酰化的氨基(-NHCOCH3)，在殼聚糖中每個(gè)D-葡萄糖單元的C-2上為氨基。
權(quán)利要求
1.制備止血織物材料的方法，其包括加工蟹殼以獲得具有約600kDa至800kDa的分子量和約75%至88%的脫乙酰度的高分子量殼聚糖，將所述高分子量殼聚糖加工成包含殼聚糖纖維網(wǎng)絡(luò)的織物，以及使用Y-輻射在氮?dú)庀螺椛渌龈叻肿恿繗ぞ厶强椢铩?br> 2.如權(quán)利要求I所述的方法，其還包括在氮等離子體下處理所述殼聚糖織物。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其還包括在使用Y-輻射或等離子體處理之前將所述殼聚糖纖維浸入醇中。
4.如權(quán)利要求I所述的方法，其還包括在氮場(chǎng)中包裝所述纖維狀高分子量殼聚糖織物并密封所述包裝，以便在Y-輻射之前在氮?dú)猸h(huán)境內(nèi)密封所述殼聚糖織物，并且其中使所述殼聚糖織物在輻射期間保持密封在所述包裝內(nèi)。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其還包括在氮等離子體下處理所述殼聚糖織物，其中所述殼聚糖織物在氮等離子體處理期間保持密封在所述包裝內(nèi)。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其包括在干燥條件下包裝所述殼聚糖織物。
7.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述包裝包括金屬化的包裝。
8.如權(quán)利要求4所述的方法，其還包括在包裝所述殼聚糖之前，使所述止血的殼聚糖織物形成為紡織織物或無(wú)紡織物。
9.如權(quán)利要求4所述的方法，其還包括使用乙酸溶液處理所述殼聚糖纖維。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述乙酸為冰醋酸以便形成殼聚糖的銨鹽。
11.制備織物形式的止血材料的方法，其包括提供具有約600kDa至800kDa的分子量和所選定的有利于形成干燥纖維的脫乙酰度的高分子量殼聚糖，將所述高分子量殼聚糖加工為纖維狀織物，并且在氮等離子體下處理所述高分子量殼聚糖織物。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中在氮?dú)庀率顾隼w維狀殼聚糖滅菌的步驟被設(shè)定為增加在所述殼聚糖纖維上的氨基濃度。
13.如權(quán)利要求11所述的方法，其包括在室溫下，在氮等離子體中處理所述殼聚糖織物。
14.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述殼聚糖具有約75%至88%的脫乙酰度。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述殼聚糖具有約80%至85%的脫乙酰度。
16.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述殼聚糖具有約85%的脫乙酰度。
17.制備止血材料的方法，其包括提供殼聚糖，使所述殼聚糖為干燥形式，并且在電離的氮場(chǎng)中浸洗所述殼聚糖。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中提供殼聚糖包括加工蟹殼。
19.如權(quán)利要求17所述的方法，其中提供殼聚糖包括提供形成為纖維形式的高分子量殼聚糖。
20.如權(quán)利要求17所述的方法，其中提供殼聚糖包括提供形成為蓬松物或毛絨的纖維狀高分子量殼聚糖。
21.制備止血材料的方法，其包括提供干燥形式的纖維狀殼聚糖，將所述殼聚糖放置在氮場(chǎng)中，并對(duì)所述殼聚糖進(jìn)行處理以電離在所述殼聚糖中及其周?chē)牡?br> 全文摘要
基于微纖維狀高分子量殼聚糖的織物能用作止血物。通過(guò)施加能量以電離在該殼聚糖織物中及其周?chē)牡?，從而在氮?chǎng)中處理殼聚糖?？梢圆捎脝为?dú)或多個(gè)這種處理。例如，可以使用γ-輻射在氮?dú)庀螺椛湓摎ぞ厶强椢?，或在氮等離子體下處理該殼聚糖織物或用這兩種方法處理該殼聚糖織物。
文檔編號(hào)A61L15/28GK102844053SQ201080061895
公開(kāi)日2012年12月26日 申請(qǐng)日期2010年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月25日
發(fā)明者沃爾夫·M·基爾希, 朱詠華 申請(qǐng)人:洛馬林達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)中心