專利名稱：殼聚糖止血劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種殼聚糖止血劑，特別是涉及一種能快速止血、粘合封閉組織傷口的殼聚糖止血劑，屬于醫(yī)用止血材料領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
止血一直是困擾醫(yī)院手術(shù)的一大難題。傷口出血是外科手術(shù)中最棘手的問題之一，一臺手術(shù)往往超過一半的時間都是用于止血，盡管醫(yī)生可以用止血鉗止血，燒灼傷口，甚至使用收縮血管的藥物，但每年在手術(shù)臺上仍然有數(shù)百萬單位的血液白白流失。如果能夠迅速止血，輸血量將大大減少，與此同時，病人因失血而承擔的二次損傷也將減小。
目前，為尋找理想的止血材料，國內(nèi)外進行了大量的研究。
殼聚糖一般取之于蝦蟹類動物的外殼，經(jīng)脫乙?；频?，固體殼聚糖呈白色至淡黃色的粉末，不溶于水，但可溶于稀酸溶液中，一般殼聚糖的脫乙酰度越高，殼聚糖的溶解度越大，殼聚糖的分子量越大其溶解度越小，殼聚糖溶解后，就成為一種高聚物溶液，具有一定的粘度。殼聚糖是一種純天然高分子的多糖類物質(zhì)，殼聚糖的毒性研究結(jié)果表明，每天每千克體重小白鼠可承受18克/千克·天，證明殼聚糖基本無毒，具有良好的安全性，生物相容性好，可以生物降解吸收。美國專利(USP 4,394,373)1983年發(fā)表了對殼聚糖體外凝血時間實驗，實驗中使用1毫升人血，在正常情況下10分鐘形成血凝塊，而加入1毫升殼聚糖醋酸溶液的凝血時間小于2分鐘，說明殼聚糖能起到止血作用。此外，殼聚糖還有抑制多種細菌和真菌生長的作用，所有這些特點都賦予它作為創(chuàng)面止血材料的良好前景。
現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)有多種基于單純的殼聚糖的止血劑，比如殼聚糖海綿，殼聚糖凝膠，殼聚糖干粉，殼聚糖止血繃帶等，并且有一些也獲得了應(yīng)用，但是單純的殼聚糖止血產(chǎn)品，其作用機理主要通過促進形成血凝塊形成作用實現(xiàn)的，由于促進形成血凝塊的作用過程通常都需要幾分鐘，而且較大出血的部位出血壓力較大，常會將尚未完全形成牢固血凝塊的出血點沖開，所以對于較大出血效果不理想。由于其作用有限，止血時間長，對于較大出血效果不理想，限制了臨床上的推廣使用。
如何發(fā)揮殼聚糖的優(yōu)勢，克服其止血作用弱的缺點，一直是研究的焦點所在，現(xiàn)有技術(shù)中描述了兩種方法，一種方法是殼聚糖和其他有止血作用的成分復(fù)合，如凝血因子、氯化鈣等。如中國專利(申請?zhí)枮?2111437.4)公開了一種殼聚糖、膠原和海藻酸鈣復(fù)合海綿生物敷料；中國專利(申請?zhí)枮?00310121182.X)公開了一種殼聚糖、明膠和聚乙烯醇生物止血敷料，其在兔肝、脾和兔耳的動物出血模型實驗中，止血時間均為60秒左右；中國專利(申請?zhí)枮?00480023481.2)公開了一種殼聚糖作為基質(zhì)復(fù)合止血性微孔多糖微球的止血劑；另一種方法是將殼聚糖改性制成水溶性的衍生物，例如水溶性羧甲基殼聚糖止血紗布等，水溶性的殼聚糖初始接觸血液溶解后，有物理粘附作用，但粘附作用不強，隨著水溶性的殼聚糖接觸血液完全溶解后，血液會穿透水溶性的殼聚糖滲出，導(dǎo)致止血效果減弱?，F(xiàn)有技術(shù)中描述的幾種方法使殼聚糖止血性能有些提高，但是止血作用仍然有限，止血時間長，對于較大的出血效果還是不理想.并且凝血因子大多來源于血液，成本較高，同時還存在血液傳染病的危險.
所以，從發(fā)現(xiàn)殼聚糖的止血作用至今，仍然未找到一種理想的殼聚糖止血產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種止血快速、能粘合封閉組織傷口、尤其對較大出血的止血效果好的殼聚糖止血劑。
本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是本發(fā)明所述殼聚糖止血劑是由可溶解或溶脹于酸的固體殼聚糖和固體酸制成的固體復(fù)合物。
所述固體復(fù)合物中所述固體殼聚糖的重量百分比為10～95％、脫乙酰度為50～95％、分子量為2～200萬，所述固體酸的重量百分比為5～90％。
優(yōu)化的方案，所述固體復(fù)合物中所述固體殼聚糖的重量百分比為30～90％、脫乙酰度為75～90％、分子量為10～100萬，所述固體酸的重量百分比為10～70％。
所述固體殼聚糖可以是一種固體殼聚糖，也可是多種不同脫乙酰度或不同分子量的固體殼聚糖的復(fù)合，還可以是固體殼聚糖及其衍生物的復(fù)合；所述固體酸可以選用檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸中的一種，也可以選用所述檸檬酸、所述酒石酸、所述蘋果酸、所述抗壞血酸中至少兩種的復(fù)合。
本發(fā)明所述殼聚糖止血劑可制成干粉劑。
本發(fā)明所述殼聚糖止血劑可制成口服劑，所述口服劑可以是泡騰片或咀嚼片或膠囊或沖劑或滴丸或其他口服劑型。
本發(fā)明所述殼聚糖止血劑可制成止血貼或止血繃帶。
本發(fā)明所述殼聚糖止血劑可制成止血薄膜或止血海綿。
本發(fā)明所述殼聚糖止血劑還可用于藥物緩釋載體。
動物實驗發(fā)現(xiàn)，高粘度的殼聚糖醋酸凝膠止血效果優(yōu)于殼聚糖海綿、殼聚糖干粉和水溶性的殼聚糖海綿，通過研究發(fā)現(xiàn)，高粘度的殼聚糖醋酸凝膠止血作用主要是通過物理粘附作用實現(xiàn)的，通過物理粘附迅速堵塞出血點而起到止血作用，而不是主要通過促進形成血凝塊作用實現(xiàn)的，通過物理粘附堵塞出血點的作用幾乎是立刻形成的，并且物理粘附力可以對抗出血部位比較大的出血壓力，所以對于較大出血效果迅速有效。但問題是，高粘度的殼聚糖醋酸凝膠日常無法長久保存，殼聚糖醋酸凝膠會迅速降解，粘度會迅速降低，以至于達不到止血的效果。
而本發(fā)明所述止血劑是由可溶解或溶脹于酸的固體殼聚糖和固體酸制成的固體復(fù)合物，該固體復(fù)合物在干燥狀態(tài)下由于沒有水溶液的降解作用，保存非常穩(wěn)定，所以可以長久方便地保存；使用時，只需直接將殼聚糖復(fù)合物噴灑或粘附在創(chuàng)口出血點上，當復(fù)合物接觸到血液時，血液會立即溶解固體酸，然后局部的酸液會立即溶解殼聚糖，形成高粘度的凝膠，進而粘附堵塞出血點，阻止血液繼續(xù)滲出而迅速止血，從而保留了殼聚糖醋酸凝膠的高粘附作用，且在動物實驗時還發(fā)現(xiàn)，該復(fù)合物實際的止血效果明顯優(yōu)于高粘度的殼聚糖醋酸凝膠，其牢牢地粘附在創(chuàng)口表面上，形成一種半硬的、不流動的粘性物質(zhì)，凝膠的總體強度和力度比高粘度的殼聚糖醋酸凝膠明顯增加，起到更強的止血和粘合創(chuàng)口的作用；并且由于該復(fù)合物相比高粘度的殼聚糖醋酸凝膠更便于加壓止血，因此可以對抗出血部位更大的出血壓力，可以達到更有效的止血效果，在手術(shù)期間能顯著減少手術(shù)時間。
因分子量和脫乙酰度的不同，殼聚糖的種類很多，本發(fā)明所述固體殼聚糖可以是一種固體殼聚糖，也可是多種固體殼聚糖的復(fù)合，還可以是固體殼聚糖及其衍生物的復(fù)合；所述固體酸選用對人體無毒的固體酸，可以選用檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸等中的一種，也可以其中至少兩種酸的復(fù)合。結(jié)構(gòu)不同、分子量不同、脫乙酰度不同的殼聚糖及其衍生物的生物活性有差異，比如溶于稀酸溶液中的溶解度和粘度差異很大，殼聚糖呈白色至淡黃色的粉末，不溶于水，可溶于抗壞血酸、蘋果酸等，在檸檬酸、酒石酸等酸的水溶液中，則是在加熱高溫時溶解，在溫度下降時則只溶脹呈凝膠狀。本發(fā)明可制成止血粉、止血繃帶、噴霧劑等劑型，其性能優(yōu)于現(xiàn)有快速止血產(chǎn)品，可在第一時間呵護生命安全，可廣泛應(yīng)用于醫(yī)院手術(shù)科室、出差旅游、野外作業(yè)、家庭急救等。
動物實驗兔耳和肝臟止血試驗新西蘭大白兔在雙側(cè)耳廊(包括割斷耳動脈)和肝臟表面切除1cm×1cm的創(chuàng)面，形成出血創(chuàng)面，分別用本發(fā)明所述固體復(fù)合物干粉和現(xiàn)有技術(shù)的殼聚糖明膠海綿敷壓創(chuàng)面，記錄止血時間。

結(jié)果兔耳和肝臟出血止血的平均時間本發(fā)明固體復(fù)合物干粉20秒，殼聚糖明膠海綿為60秒，在兔耳和肝止血具有良好的效果，而且無毒副作用，具有良好的生物相容性，是良好的醫(yī)用止血材料。
動物實驗證實，本發(fā)明的復(fù)合物止血性能優(yōu)異，對于較大出血效果理想，能在20秒內(nèi)迅速止血，比一般止血劑快5倍。它并非以現(xiàn)時已知的凝血原理運作——血小板凝血機理(通常血液凝固，最少需要90秒才會開始)，人的止血機制是靠血小板等凝血因子形成血凝塊，阻止血液從傷口流出，過程需時最少90秒。而本發(fā)明的復(fù)合物會自行凝聚成保護性凝膠屏障，未等到血凝塊形成已搶先止血，封閉傷口并同時止血。它特別適用于內(nèi)臟出血和用在戰(zhàn)場和交通事故的急救中。這是外科手術(shù)革命性的發(fā)現(xiàn)，如在肝臟進行的手術(shù)，現(xiàn)時利用加熱法，一般需要70至80秒止血，但本發(fā)明所述殼聚糖止血劑在10多秒內(nèi)便可以止血。由于能夠迅速止血，因此輸血量將大大減少，與此同時，病人因失血而承擔的二次損傷也將減小。
本發(fā)明固體復(fù)合物干粉還可以通過內(nèi)鏡導(dǎo)管插入消化道，噴涂到消化道出血和潰瘍創(chuàng)面上，能幫助控制消化性潰瘍的出血；還可適用于腹腔鏡手術(shù)中，手術(shù)時只需將固體復(fù)合物干粉劑通過腹腔鏡送入腹腔，覆蓋于創(chuàng)口表面，即可發(fā)揮良好的止血和防粘連作用；還可作為骨止血劑替代現(xiàn)有技術(shù)的骨蠟止血劑，止血效果更好，相容性更好，并且能誘導(dǎo)骨的生長。
本發(fā)明可用于肺切面防止漏氣和止血，以及大面積肺臟側(cè)胸膜缺損的修補，用于縫合部位的加強修補，適用于肺、支氣管、肝、消化管等脆弱組織縫合部位的加強修補，及大面積組織缺損部位的加強修補。
本發(fā)明還可以和其他有止血作用的成分復(fù)合，如凝血因子、氯化鈣等，并可以制成海綿，干粉，止血繃帶等不同劑型。
綜上所述，本發(fā)明具有的效果是，第一、止血快失血極少，止血作用迅速，能在20秒內(nèi)迅速止血；第二、更便于加壓止血，可以止住較大的出血，對抗出血部位更大的出血壓力，對較大的出血可以達到更有效的止血效果；第三、可以方便地長久保存，并且非常穩(wěn)定；第四，與凝血因子等蛋白類止血產(chǎn)品相比，無過敏反應(yīng)、不感染、無毒、安全性好。因此本發(fā)明所述殼聚糖止血劑是一種理想的止血產(chǎn)品。
具體實施例方式
本發(fā)明所述殼聚糖止血劑是由脫乙酰度為50～95％、分子量為2～200萬、重量百分比為10～95％的、可溶解或溶脹于酸的固體殼聚糖和重量百分比為5～90％的固體酸制成的固體復(fù)合物，所述固體殼聚糖的最佳脫乙酰度為30～90％，最佳分子量為10～100萬，最佳百分比為30～90％，所述固體酸的最佳百分比為10～70％。所述固體殼聚糖可以是一種固體殼聚糖，也可是多種固體殼聚糖的復(fù)合，還可以是或體殼聚糖及其衍生物的復(fù)合，所述的殼聚糖衍生物可以是羥丙基甲殼素、羥丙基殼聚糖、琥珀酰殼聚糖、琥珀酰甲殼素、羧甲基殼聚糖、羧甲基甲殼素等中的一種或多種；所述固體酸可以選用檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸等到中的一種，也可以選用所述檸檬酸、所述酒石酸、所述蘋果酸、所述抗壞血酸中至少兩種的復(fù)合。
實施例1用固體殼聚糖干粉10克，其脫乙酰度為90％、分子量為30萬，和固體抗壞血酸干粉5克直接混勻，滅菌裝瓶密封即可制成干粉劑型。
使用時，只需直接將復(fù)合物干粉噴灑在創(chuàng)口出血點上或稍用手加壓，即可迅速止血。干粉劑型更適合于大面積滲血和不規(guī)則出血創(chuàng)面上，有其獨到的優(yōu)點，大面積滲血可以用干粉加氣源加壓噴灑，使干粉均勻地大面積噴灑在出血創(chuàng)面上，約為每1平方厘米20毫克干粉。
可以在使用之前加入注射用水等溶解液，制成高粘度的殼聚糖凝膠，再直接涂抹到出血部位，優(yōu)點是殼聚糖凝膠透明不影響手術(shù)視野。
實施例2用固體殼聚糖干粉19克，其脫乙酰度為95％、分子量為2萬，和固體抗壞血酸干粉1克直接混勻，滅菌裝瓶密封即可制成干粉劑型。
其余同實施例1。
實施例3
用固體殼聚糖干粉1克，其脫乙酰度為50％、分子量為200萬，和固體檸檬酸干粉9克直接混勻，滅菌裝瓶密封即可制成干粉劑型。
其余同實施例1實施例4用固體殼聚糖干粉10克，其脫乙酰度為70％、分子量為100萬，和固體蘋果酸干粉10克直接混勻，滅菌裝瓶密封即可制成干粉劑型。
其余同實施例1。
實施例5取固體殼聚糖干粉5克，其脫乙酰度為90％、分子量為30萬，取固體殼聚糖干粉5克，其脫乙酰度為70％、分子量為100萬取固體羧甲基殼聚糖干粉5克，取固體抗壞血酸干粉2克，取固體檸檬酸干粉5克，將以上干粉直接混勻，滅菌裝瓶密封即可制成干粉劑型。
其余同實施例1。
實施例6本發(fā)明殼聚糖止血劑可以制成口服劑型，如片劑，膠囊，沖劑等，用來治療消化道出血和潰瘍。
口服進入消化道以后，在消化道內(nèi)形成凝膠，封閉出血和潰瘍創(chuàng)面，達到止血和促進愈合的目的，在救治腸胃出血病人時有良好的應(yīng)用前景，也將是我們能使用的最簡單的止血新方法，病人可以非常方便的自己服用。還可以添加其他消化道出血和潰瘍治療劑如抗生素、生長因子等，考慮到十二指腸潰瘍發(fā)病率很高，還可以制成腸溶型膠囊。
實施例7本發(fā)明殼聚糖止血劑可以制成類似創(chuàng)可貼的止血貼或止血繃帶。
把這種繃帶中直接在流血處進行按壓，即可形成膠狀堵塞物，從而快速止血，全過程只需20秒左右，可用于較大出血的止血包扎，其止血和治療效果將遠遠高于目前所使用的創(chuàng)可貼，廣泛適用于家庭常備、野外作業(yè)、出差旅游、車輛配帶等。對于突發(fā)事故、意外事故，可以在第一時間救治，避免了因失血過多過快而無法救治的危險。
實施例8本發(fā)明殼聚糖止血劑可以制成薄膜或海綿狀，或者將殼聚糖復(fù)合物與膠原海綿，殼聚糖海綿等其他薄膜或海綿基質(zhì)復(fù)合使用，或者配合膠原海綿，纖維蛋白海綿等材料按壓使用。
本發(fā)明可直接制成所需形狀和大小，例如圓錐體、橢圓形或其他所需形狀和大小。例如在牙科使用時填塞拔牙止血，可制成牙洞的形狀和大小，如1厘米長的圓錐形；在鼻出血時填塞止血，可制成鼻孔的形狀和大??；婦科出血時填塞止血，可制成藥栓的形狀和大小。本發(fā)明也可先制成一定的統(tǒng)一形狀和大小，使用時再根據(jù)具體情況裁剪成所需形狀和大小。
實施例9本發(fā)明殼聚糖止血劑還可以作為局部藥物緩釋載體，具有良好的緩釋藥物的特性，例如加入藥物抗腫瘤藥，抗菌藥，止痛藥等植入患部，可以在患部局部保持長時間的藥物濃度，避免全身性的大劑量用藥，增加療效降低副作用.在磷酸鹽緩沖液(pH值為7.4)的體外釋放試驗表明，降低了釋藥速度、延長了釋藥時間，用載藥微球代替游離藥物可進一步延緩藥物釋放。
權(quán)利要求
1.一種殼聚糖止血劑，其特征在于它是由可溶解或溶脹于酸的固體殼聚糖和固體酸制成的固體復(fù)合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的殼聚糖止血劑，其特征在于所述固體復(fù)合物中所述固體殼聚糖的重量百分比為10～95％、脫乙酰度為50～95％、分子量為2～200萬，所述固體酸的重量百分比為5～90％。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的殼聚糖止血劑，其特征在于所述固體復(fù)合物中所述固體殼聚糖的重量百分比為30～90％、脫乙酰度為75～90％、分子量為10～100萬，所述固體酸的重量百分比為10～70％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的殼聚糖止血劑，其特征在于所述固體殼聚糖可以是一種固體殼聚糖，也可是多種不同脫乙酰度或不同分子量的固體殼聚糖的復(fù)合，還可以是固體殼聚糖及其衍生物的復(fù)合；所述固體酸可以選用檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸中的一種，也可以選用所述檸檬酸、所述酒石酸、所述蘋果酸、所述抗壞血酸中至少兩種的復(fù)合。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的殼聚糖止血劑，其特征在于它可制成干粉劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的殼聚糖止血劑，其特征在于它可制成口服劑，所述口服劑可以是泡騰片或咀嚼片或膠囊或沖劑或其他口服劑型。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的殼聚糖止血劑，其特征在于它可制成止血貼或止血繃帶。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的殼聚糖止血劑，其特征在于它可制成止血薄膜或止血海綿或止血紗布。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的殼聚糖止血劑，其特征在于它可用于藥物緩釋載體。
全文摘要
本發(fā)明公開了止血快速、能粘合封閉組織傷口、尤其對較大出血的止血效果好的殼聚糖止血劑。該殼聚糖止血劑是由可溶解或溶脹于酸的固體殼聚糖和固體酸制成的固體復(fù)合物；所述固體殼聚糖可以是一種固體殼聚糖，也可是不同脫乙酰度或不同分子量的多種固體殼聚糖的復(fù)合，還可以是固體殼聚糖及其衍生物的復(fù)合；所述固體酸可以選用檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸中的一種，也可以選用所述檸檬酸、所述酒石酸、所述蘋果酸、所述抗壞血酸中至少兩種的復(fù)合。本發(fā)明殼聚糖止血劑可制成干粉劑、口服劑、止血貼或止血繃帶、止血薄膜或止血海綿以適應(yīng)不同創(chuàng)傷面及人體不同部位的止血，本發(fā)明還可用于藥物緩釋載體。
文檔編號A61L15/16GK101081308SQ20071002800
公開日2007年12月5日 申請日期2007年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月14日
發(fā)明者羅曉潯 申請人:羅曉潯