專利名稱：一種氟達(dá)拉濱的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種氟達(dá)拉濱的合成方法。
背景技術(shù)：
氟達(dá)拉濱(Fludarabine),化學(xué)名為9_ β -D-阿拉伯呋喃糖_2_氟腺嘌呤,是一種抗代謝的氟化嘌呤核苷類似物，它對淋巴細(xì)胞有高度的選擇性，其作用機(jī)制是摻入腫瘤細(xì)胞的DNA鏈或RNA鏈，阻止鏈的延伸，抑制腫瘤細(xì)胞的DNA、RNA的生物合成；同時(shí)它還能夠抑制處于靜止期腫瘤細(xì)胞DNA的修復(fù)及處于分裂期腫瘤細(xì)胞DNA的合成，并且具有促進(jìn)這些腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，抑制DNA和RNA聚合酶、DNA的引物酶、DNA螺旋酶和核糖核酸還原酶的活性，顯示出良好療效。該藥目前被廣泛地運(yùn)用于治療各種血液系統(tǒng)疾病，尤其是慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)的治療，已成為治療慢性淋巴細(xì)胞白血病和低度惡性淋巴瘤的首選藥物。其磷酸酯商品名為Fludara，由德國先靈藥業(yè)有限公司研制并于1991年在美國首先上市，目前在世界30多個(gè)國家使用?！ひ延卸嗥墨I(xiàn)報(bào)道了氟達(dá)拉濱的制備方法，如美國專利5602246中是以2-氟-9-i3-D-(2'，3'，5'-三_0_乙?；⒗秽腔?腺嘌呤為原料，氨氣為脫保護(hù)劑，無水乙醇為溶劑，無水乙醇和原料的比為80mL Ig0在O 5°C的反應(yīng)溫度下反應(yīng)超過96小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束濃縮后用氯仿進(jìn)行多次提純，然后再用無水乙醇重結(jié)晶。該法的缺點(diǎn)是反應(yīng)時(shí)間長，溶劑比例太大，而且使用了含氯溶劑，對環(huán)境會(huì)造成污染；另外，需要濃縮、洗滌等步驟，操作過程復(fù)雜。美國專利5602246中還公布了另一種氟達(dá)拉濱的制備方法，是以2-氟-9- β -D- (3'，5' -二 -O-乙酰基-2' -O- (4-硝基苯甲?；?阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤為原料，氫氧化鈉為脫保護(hù)劑，四氫呋喃和水為溶劑，在冰水混合物下反應(yīng)I小時(shí)。該法雖然反應(yīng)時(shí)間較短，操作相對比較簡單，但收率較低。美國專利5712099中也公布了一種氟達(dá)拉濱的制備方法，即以2-氟-9-i3-D-(2'，3'，5'-三_0_乙?；⒗秽腔?腺嘌呤為原料，酶為脫保護(hù)劑。該方法雖然收率較高，但需使用價(jià)格昂貴的酶，反應(yīng)條件比較苛刻，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種工藝簡單，反應(yīng)時(shí)間短，成本低廉，收率高的氟達(dá)拉濱的合成方法。本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下—種氟達(dá)拉濱的合成方法,是以2_氟_9_ β-D-(2' , 3' , 5' _二-經(jīng)氧基阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤為原料，以氫氧化鈉和濃氨水的混合液為反應(yīng)試劑，水和2-甲基四氫呋喃的混合液為溶劑，在O 5°C下反應(yīng)I 3h，點(diǎn)TLC硅膠板檢測反應(yīng)，然后經(jīng)冰醋酸中和后抽濾，得到的粗固體經(jīng)重結(jié)晶活性炭脫色而得到純凈的氟達(dá)拉濱。所述的氫氧化鈉溶液的濃度為2N，且和濃氨水的體積比為10 5 8 ;所述的氫氧化鈉和濃氨水的混合液與2-氟-9-β-D-C-三-烴氧基阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤的用量比為3 6mL lg；所述的反應(yīng)用下述反應(yīng)式表示
權(quán)利要求
1.一種氟達(dá)拉濱的合成方法，其特征在于以2-氟-9-β-D-(2' , 3' , 5' - 二-經(jīng)氧基阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤為原料，氫氧化鈉和濃氨水的混合液為反應(yīng)試劑，在適量溶劑，適宜溫度條件下反應(yīng)一定的時(shí)間，然后經(jīng)冰醋酸中和后抽濾，得到的粗固體經(jīng)重結(jié)晶活性炭脫色而得到純凈的氟達(dá)拉濱。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種新的氟達(dá)拉濱合成方法，其所述反應(yīng)式為
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種氟達(dá)拉濱的合成方法，其特征在于所述的氫氧化鈉溶液的濃度為2N，且和濃氨水的體積比為10 5 8。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種氟達(dá)拉濱的合成方法，其特征在于所述的氫氧化鈉和濃氨水的混合液與2-氟-9- β -D- (2'，3'，5'-三-烴氧基阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤的用量比為3 6mL Ig0
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種氟達(dá)拉濱的合成方法，其特征在于所述的適量溶劑為水和2-甲基四氫呋喃的混合液，且水和2-甲基四氫呋喃的混合液的體積比為I : 10 20。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種新的氟達(dá)拉濱合成方法，其特征在于所述的適量溶劑與2-氟-9-3-0-(2'，3'，5'-三-烴氧基阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤的用量比為10 20mL : Ig0
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種氟達(dá)拉濱的合成方法，其特征在于反應(yīng)適宜溫度為0 5。。。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種氟達(dá)拉濱的合成方法，其特征在于所述反應(yīng)時(shí)間為1 3h0
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種氟達(dá)拉濱的合成方法，其特征在于所述的重結(jié)晶所用的溶劑為水，且水與氟達(dá)拉濱粗品的用量比為25 40mL Igo
全文摘要
本發(fā)明公開了一種合成氟達(dá)拉濱的新方法。它是以2-氟-9-β-D-(2′，3′，5′-三-烴氧基阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤為原料，以氫氧化鈉和氨水的混合液為反應(yīng)試劑，以水和2-甲基四氫呋喃的混合液為溶劑，在0～5℃下反應(yīng)1～3小時(shí)，然后經(jīng)冰醋酸中和后抽濾，得到的粗固體用水重結(jié)晶活性炭脫色而得到純凈的氟達(dá)拉濱。本發(fā)明提供的氟達(dá)拉濱的制備方法是以水和綠色溶劑2-甲基四氫呋喃的混合液作為溶劑，對環(huán)境友好。另外，該合成方法與現(xiàn)有方法比還具有操作安全簡單，反應(yīng)時(shí)間短，原料價(jià)廉，產(chǎn)物易于純化等優(yōu)點(diǎn)。適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07H1/00GK102911230SQ20121012066
公開日2013年2月6日 申請日期2012年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月16日
發(fā)明者程青芳, 王啟發(fā), 帥美, 王明逍, 談婷 申請人:淮海工學(xué)院