專利名稱：一種制備2,6－二氯嘌呤的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明提供了一種制備2，6-二氯嘌呤的簡(jiǎn)易方法。
2，6-二氯嘌呤是合成核苷類化合物，如抗癌藥氟達(dá)拉濱(Fludarabine)的重要中間體，在醫(yī)藥化工領(lǐng)域中具有重要的利用價(jià)值?，F(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)公開(kāi)了多種制備2，6-二氯嘌呤的方法，例如，Bitterli P(Helv.Chim Acta.1951，34835)以4-氨基-2，6-二羥基嘧啶起始原料，經(jīng)硝化、氯化、還原、環(huán)合制備2，6-二氯嘌呤，該合成方法反應(yīng)步驟長(zhǎng)，總收率低，其中氯化收率僅32％，環(huán)合僅51％，缺乏實(shí)際應(yīng)用價(jià)值；Kawashima H(Bull.Chem.Soc.Jpn.1967，40639)以次黃嘌呤1-N-氧化物為起始原料，經(jīng)氯化制得2，6-二氯嘌呤，該方法原料來(lái)源困難；Singh PK(Indin J.Chem.1986，25B(8)823)以2，6-二巰基嘌呤為起始原料，用氯氣氯化制備2，6-二氯嘌呤，該方法原料2，6-二巰基嘌呤的制備步驟長(zhǎng)、污染嚴(yán)重，用氯氣氯化較麻煩，缺乏工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值。因此，人們需要一種簡(jiǎn)單和具有工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值的制備2，6-二氯嘌呤的方法。
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一條適合于工業(yè)化生產(chǎn)的簡(jiǎn)便和經(jīng)濟(jì)的制備2，6-二氯嘌呤的方法。
本發(fā)明以2-氨基-6-氯嘌呤(其制備方法可參照歐洲專利EP433846或歐洲專利EP543095)為起始原料，經(jīng)重氮化一步反應(yīng)制備2，6-二氯嘌呤，其反應(yīng)路線如下 本發(fā)明的方法包括在氯化物存在下將2-氨基-6-氯嘌呤與亞硝酸反應(yīng)制備得到2，6-二氯嘌呤。其中亞硝酸由亞硝酸鹽與酸反應(yīng)生成。
具體步驟為將2-氨基-6-氯嘌呤加到含有氯化物的酸中，冷卻，加入亞硝酸鹽，經(jīng)重氮化反應(yīng)制得2，6-二氯嘌呤。其中氯化物為氯化物水溶液，如氯化鈉、氯化鉀、氯化鋅、氯化鈣、氯化鋰、氯化鎂、氯化鋁或氯化銨等的水溶液；酸為無(wú)機(jī)酸，如鹽酸、硫酸或磷酸等，最好為鹽酸；亞硝酸鹽為亞硝酸鈉或亞硝酸鉀，最好是亞硝酸鈉；反應(yīng)溫度為-50至50℃，最好為-10至10℃；反應(yīng)時(shí)間為10至150分鐘，最好為20至60分鐘。反應(yīng)結(jié)束后用溶劑提取，溶劑為不溶于水的有機(jī)溶劑，如乙醚、異丙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯等，最好為乙酸乙酯。
另外，本發(fā)明人通過(guò)研究還發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的方法中如果使用鹽酸作為無(wú)機(jī)酸，則上述反應(yīng)無(wú)論在有或沒(méi)有氯化物存在下都可以順利進(jìn)行，但是，使用氯化物可以大量地提高2，6-二氯嘌呤的收率。因此，本發(fā)明還提供了一種制備2，6-二氯嘌呤的方法，該方法包括在鹽酸中將2-氨基-6-氯嘌呤與亞硝酸反應(yīng)制備得到2，6-二氯嘌呤，其中亞硝酸由鹽酸與亞硝酸鹽反應(yīng)生成。
本發(fā)明的方法通過(guò)重氮化一步反應(yīng)，由易于制備的原料合成得到2，6-二氯嘌呤，反應(yīng)時(shí)間短，操作簡(jiǎn)單，收率高，具有很高的工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值。
下面通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實(shí)施例的制備方法僅僅是用于說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對(duì)本發(fā)明制備方法的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。實(shí)施例1制備2，6-二氯嘌呤(加入氯化物方法)于反應(yīng)瓶中投入濃鹽酸400ml，冰浴冷卻，攪拌。慢慢加入氯化鋅300g，冷至10℃。加入2-氨基-6-氯嘌呤100g，冷至-5℃。分批加入亞硝酸鈉55g，保持溫度5℃以下，約0.5小時(shí)加畢。繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，加入水500ml。用乙酸乙酯提取(500ml×4)，水洗(300ml×2)，回收乙酸乙酯至盡。用甲醇重結(jié)晶得到2，6-二氯嘌呤白色針狀結(jié)晶75g，熔點(diǎn)180～182℃，收率67％。實(shí)施例2制備2，6-二氯嘌呤(不加氯化物方法)反應(yīng)瓶中投入濃鹽酸400ml，冰浴冷卻，攪拌，冷至10℃，加入2-氨基-6-氯嘌呤100g，冷至-5℃，分批加入亞硝酸鈉55g，保持溫度5℃以下，約0.5小時(shí)加畢。繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，加入水500ml。用乙酸乙酯提取(500ml×4)，水洗(300ml×2)，回收乙酸乙酯至盡。用甲醇重結(jié)晶得到2，6-二氯嘌呤白色針狀結(jié)晶40g，熔點(diǎn)180～182℃，收率36％。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)的2，6-二氯嘌呤或其酸加成鹽的方法 該方法包括在氯化物存在下將2-氨基-6-氯嘌呤與亞硝酸反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中亞硝酸由亞硝酸鹽與酸反應(yīng)生成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中氯化物為氯化鈉、氯化鉀、氯化鋅、氯化鈣、氯化鋰、氯化鎂、氯化鋁或氯化銨。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中的酸為鹽酸、硫酸或磷酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中的亞硝酸鹽為亞硝酸鈉或亞硝酸鉀。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)溫度為-50至50℃。
7.按照權(quán)利要求6，反應(yīng)溫度為-10至10℃。
8.一種制備式(I)的2，6-二氯嘌呤或其酸加成鹽的方法 該方法包括在鹽酸存在下將2-氨基-6-氯嘌呤與亞硝酸反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中亞硝酸由鹽酸與亞硝酸鹽反應(yīng)生成。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中亞硝酸鹽是亞硝酸鈉或亞硝酸鉀，反應(yīng)溫度為-10℃至10℃。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備2，6－二氯嘌呤的簡(jiǎn)易方法。此方法以2－氨基－6－氯嘌呤為起始原料，經(jīng)重氮化反應(yīng)一步制得2，6－二氯嘌呤。
文檔編號(hào)C07B61/00GK1403457SQ01142068
公開(kāi)日2003年3月19日 申請(qǐng)日期2001年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月7日
發(fā)明者顏貽意, 岑均達(dá) 申請(qǐng)人:浙江誠(chéng)意藥業(yè)有限公司