專利名稱：一種提高阿卡波糖純度的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種提高阿卡波糖純度的方法，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
阿卡波糖(Acarbose )是一種α -葡萄糖酶抑制劑，可口服治療II型糖尿病的抗糖尿病藥物。阿卡波糖通過(guò)菌種培養(yǎng)、發(fā)酵提煉而得。在阿卡波糖工業(yè)化生產(chǎn)中，雜質(zhì)A (impurity A )是阿卡波糖的同分異構(gòu)體,在高效液相檢測(cè)中，因HPLC(High Performance Liquid Chromatography )的保留時(shí)間與阿卡波糖很接近,在阿卡波糖提取過(guò)程中很難分離。同時(shí)在阿卡波糖高端市場(chǎng)上，對(duì)雜質(zhì)A的要求很高，比如歐洲藥典，要求雜質(zhì)A的含量小于0.6%。因此，在阿卡波糖生產(chǎn)過(guò)程中如何有效控制并降低雜質(zhì)A的含量，是生產(chǎn)阿卡波糖原料藥的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。
HO準(zhǔn)的要求。而且在再生的過(guò)程中，需要用到溶媒，為生產(chǎn)增加了安全的隱患，因此，在阿卡波糖提取過(guò)程中尋找一個(gè)可替代的資源，降低雜質(zhì)A的含量，就成了生產(chǎn)控制的關(guān)鍵。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有技術(shù)之缺陷、提供一種提高阿卡波糖純度的方法，該方法所得阿卡波糖A雜質(zhì)含量低，最終患者的用藥安全性和穩(wěn)定性好。本發(fā)明所述技術(shù)問(wèn)題是由以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的?！N提高阿卡波糖純度的方法，它使用氧化鋁層析柱除去阿卡波糖提取液中A雜質(zhì)。上述提高阿卡波糖純度的方法，所述氧化鋁層析柱高徑比為3 5 :1。上述提高阿卡波糖純度的方法，它包括如下步驟
取阿卡波糖發(fā)酵液，經(jīng)絮凝，過(guò)濾，得阿卡波糖濾液，經(jīng)過(guò)柱色譜法分離濃縮得到阿卡波糖預(yù)提純液，預(yù)提純液利用氧化鋁層析柱去除其中的A雜質(zhì)，最終使阿卡波糖色譜中A雜質(zhì)含量降低至O. 6%以下。上述提高阿卡波糖純度的方法，所述阿卡波糖預(yù)提純液的體積為3 5倍層析柱柱體積。上述提高阿卡波糖純度的方法，所述阿卡波糖預(yù)提純液中的雜質(zhì)A> I. 0%時(shí)，流速為O. 4 O. 6BV/h (樹(shù)脂柱體積倍數(shù)/小時(shí))。上述提高阿卡波糖純度的方法，所述阿卡波糖預(yù)提純液中的雜質(zhì)A
O.6%<A ( I. 0%,流速為 O. 6 O. 8BV/h0上述提高阿卡波糖純度的方法，增設(shè)氧化鋁層析柱再生工序，所述再生工序操作如下向氧化鋁層析柱中加入去離子水后進(jìn)行反洗，將上層吸附的色素反洗疏松后正洗至出口清亮，通入I. 5M鹽酸3倍柱體積，浸泡8小時(shí)后洗酸，水洗至出口用試紙檢測(cè)呈中性后放平液面開(kāi)始通入I. 5M的液堿3倍柱體積,浸泡8小時(shí)后洗堿,水洗至出口用試紙檢測(cè)呈中性后放平液面，開(kāi)始通入O. 05M的鹽酸，同時(shí)對(duì)出口進(jìn)行pH的檢測(cè)，O. 05M的鹽酸每次通入約O. 5倍柱體積，當(dāng)出口 pH在4. 0-7. 5之間時(shí)停止通酸，開(kāi)始水洗，水洗至出口 pH4. 0-7. 5,電導(dǎo)〈100us/cm后，開(kāi)始反洗,反洗至出P pH4. 0-7. 5,電導(dǎo)〈100us/cm停止,放平液面進(jìn)行正洗，最后洗至PH4. 0-7. 5，電導(dǎo)〈50uS/cm停止。本發(fā)明提供的氧化鋁層析柱的再生工藝，其再生過(guò)程利用酸堿，不涉及有機(jī)溶媒， 它與傳統(tǒng)的再生氧化鋁工藝不同，不需要進(jìn)行高溫活化，從而簡(jiǎn)化了工藝操作。本發(fā)明利用氧化鋁層析柱除去阿卡波糖提取液中A雜質(zhì)，可有效降低其中A雜質(zhì)含量，此外經(jīng)過(guò)氧化鋁處理的料液顏色也明顯變淺，可以除去部分色素。比其他制備高純度阿卡波糖的方法所得到的阿卡波糖純度更高，成品平均含量在使用氧化鋁之前為96. 5%，使用后平均含量達(dá)到了 98. 5%，提升了 2個(gè)百分點(diǎn)。提高了最終患者的用藥安全性和穩(wěn)定性。 氧化鋁不吸附阿卡波糖，較其他柱色譜法去除A雜質(zhì)和色素的專利方法，總體收率明顯提高，收率高，可達(dá)88. 95%以上，它較好地克服了現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)的阿卡波糖中雜質(zhì)A的含量高、收率低的缺陷。
具體實(shí)施例方式
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下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)說(shuō)明。實(shí)施例I :準(zhǔn)備含阿卡波糖93. 52克的預(yù)提純液，其中A雜質(zhì)含量I. 43%，將氧化鋁層析柱放平液面，利用空壓將阿卡波糖預(yù)提純液通入氧化鋁柱中，調(diào)節(jié)氧化鋁柱出口閥門大小，控制出口液流速為O. 5 BV/h，從第二倍柱體積的出口液開(kāi)始收集，停止上料后，常壓或壓縮空氣將料液放平，再用去離子水將剩余物料全部壓出。收集的出口液即為低雜質(zhì)(A 雜質(zhì))高純度阿卡波糖水溶液，高效液相色譜法檢測(cè)，得阿卡波糖折純82. 30克，其中A雜質(zhì)含量為O. 58%，單步收率達(dá)到88%。實(shí)施例2 :準(zhǔn)備含阿卡波糖227. 89克的預(yù)提純液，其中A雜質(zhì)含量I. 36%，將氧化鋁柱放平液面，利用空壓將阿卡波糖預(yù)提純液通入氧化鋁柱中，調(diào)節(jié)氧化鋁柱出口閥門大小，控制出口液流速為O. 4 BV/h，從第二倍柱體積的出口液開(kāi)始收集，停止上料后，常壓或壓縮空氣將料液放平，再用去離子水將剩余物料全部壓出。收集的出口液即為低雜質(zhì)(A雜質(zhì))高純度阿卡波糖水溶液，高效液相色譜法檢測(cè)得阿卡波糖折純209. 16克，其中A雜質(zhì)含量為至Ij O. 48%，單步收率達(dá)到91. 78%。實(shí)施例3 :準(zhǔn)備含阿卡波糖92. 35克的預(yù)提純液，其中A雜質(zhì)含量I. 58%，將氧化鋁柱放平液面，利用空壓將阿卡波糖預(yù)提純液通入氧化鋁柱中，調(diào)節(jié)氧化鋁柱出口閥門大小， 控制出口液流速為O. 4 BV/h，從第二倍柱體積的出口液開(kāi)始收集，停止上料后，常壓或壓縮空氣將料液放平，再用去離子水將剩余物料全部壓出。收集的出口液即為低雜質(zhì)(A雜質(zhì)) 高純度阿卡波糖水溶液，高效液相色譜法檢測(cè)得阿卡波糖折純83. 93克，其中A雜質(zhì)含量為
O.6%,單步收率達(dá)到90. 88%ο實(shí)施例4 :準(zhǔn)備含阿卡波糖92. 37克的預(yù)提純液，其中A雜質(zhì)含量O. 79%，將氧化鋁柱放平液面，利用空壓將阿卡波糖預(yù)提純液通入氧化鋁柱中，調(diào)節(jié)氧化鋁柱出口閥門大小， 控制出口液流速為O. 7 BV/h，從第二倍柱體積的出口液開(kāi)始收集，停止上料后，常壓或壓縮空氣將料液放平，再用去離子水將剩余物料全部壓出。收集的出口液即為低雜質(zhì)(A雜質(zhì)) 高純度阿卡波糖水溶液，高效液相色譜法檢測(cè)得阿卡波糖折純80. 21克，其中A雜質(zhì)含量為
O.37%,單步收率達(dá)到86. 84%ο實(shí)施例5 :準(zhǔn)備含阿卡波糖101. 35克的預(yù)提純液，其中A雜質(zhì)含量O. 86%，將氧化鋁柱放平液面，利用空壓將阿卡波糖預(yù)提純液通入氧化鋁柱中，調(diào)節(jié)氧化鋁柱出口閥門大小，控制出口液流速為O. 6 BV/h，從第二倍柱體積的出口液開(kāi)始收集，停止上料后，常壓或壓縮空氣將料液放平，再用去離子水將剩余物料全部壓出。收集的出口液即為低雜質(zhì)(A雜質(zhì))高純度阿卡波糖水溶液，高效液相色譜法檢測(cè)得阿卡波糖折純88. 45克，其中A雜質(zhì)含量為O. 46%，單步收率達(dá)到87. 27%。
權(quán)利要求
1.一種提高阿卡波糖純度的方法，其特征在于，它使用氧化鋁層析柱除去阿卡波糖提取液中A雜質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的提高阿卡波糖純度的方法，其特征在于，所述氧化鋁層析柱聞徑比為3 5 :1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的提高阿卡波糖純度的方法，其特征在于，它按如下步驟進(jìn)行 取阿卡波糖發(fā)酵液，經(jīng)絮凝，過(guò)濾，得阿卡波糖濾液，經(jīng)過(guò)柱色譜法分離濃縮得到阿卡波糖預(yù)提純液，預(yù)提純液利用氧化鋁層析柱去除其中的A雜質(zhì)，最終使阿卡波糖色譜中A雜質(zhì)含量降低至O. 6%以下。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的提高阿卡波糖純度的方法，其特征在于，所述阿卡波糖預(yù)提純液的體積為3 5倍層析柱柱體積。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的提高阿卡波糖純度的方法，其特征在于，所述阿卡波糖預(yù)提純液中的雜質(zhì)A> I. 0%時(shí)，流速為O. 4 O. 6BV/h。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的提高阿卡波糖純度的方法，其特征在于，所述阿卡波糖預(yù)提純液中的雜質(zhì)A O. 6%<A ( I. 0%，流速為O. 6 O. 8BV/h。
全文摘要
一種提高阿卡波糖純度的方法，它使用氧化鋁層析柱除去阿卡波糖提取液中A雜質(zhì)。其再生過(guò)程利用酸堿，不涉及有機(jī)溶媒，與傳統(tǒng)的再生氧化鋁工藝不同，它不需要進(jìn)行高溫活化，從而簡(jiǎn)化了工藝操作。本發(fā)明利用氧化鋁層析柱除去阿卡波糖提取液中A雜質(zhì)，可生產(chǎn)出高純度阿卡波糖原料藥；氧化鋁提純阿卡波糖，可有效降低其中A雜質(zhì)含量，還能去除部分色素，比其他制備高純度阿卡波糖的方法所得到的阿卡波糖純度提高了2%個(gè)點(diǎn)，并有效的脫去了料液中的色素，提高了最終患者的用藥安全性和穩(wěn)定性。本發(fā)明總體收率明顯提高，收率高，可達(dá)88.95%以上。
文檔編號(hào)C07H15/203GK102603822SQ20121003941
公開(kāi)日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2012年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月21日
發(fā)明者付海云, 何茹, 劉立峰, 唐麗娜, 曹云峰, 李英然, 楊子?jì)? 譚錕, 賈偉娜, 陳喬, 陳培新, 陳學(xué)軍, 馬蕙 申請(qǐng)人:河北華榮制藥有限公司