專(zhuān)利名稱(chēng)：纈沙坦的多晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及纈沙坦的兩種新晶型E型和F型及其制備方法。
背景技術(shù)：
多晶型現(xiàn)象是指固體物質(zhì)以?xún)煞N或兩種以上的不同空間排列方式，形成的具有不同物理化學(xué)性質(zhì)的固體狀態(tài)的現(xiàn)象。在藥物研究領(lǐng)域，多晶型包括了有機(jī)溶劑化物、水合物等多組分晶體形式。藥物多晶現(xiàn)象在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中廣泛存在，是有機(jī)小分子化合物固有的特性。理論上小分子藥物可以有無(wú)限多的晶體堆積方式-多晶型，研究表明，藥物多晶型的發(fā)現(xiàn)數(shù)量與其投入的研究的時(shí)間和資源成正比例。如世界上迄今為止銷(xiāo)售額最高的藥物-Lipitor，申請(qǐng)專(zhuān)利保護(hù)的晶型就多達(dá)35種。多晶型現(xiàn)象不光受到分子本身的空間結(jié)構(gòu)和官能基團(tuán)性能，分子內(nèi)和分子間的相互作用等內(nèi)在因素的控制，它還受藥物合成工藝設(shè)計(jì)、結(jié)晶和純化條件、制劑輔料選擇、制劑工藝路線(xiàn)和制粒方法、以及儲(chǔ)存條件、包裝材料等諸方面因素的影響。不同晶型具有不同的顏色、熔點(diǎn)、溶解、溶出性能、化學(xué)穩(wěn)定性、反應(yīng)性、 機(jī)械穩(wěn)定性等，這些物理化學(xué)性能或可加工性能有時(shí)直接影響到藥物的安全、有效性能。因此晶型研究和控制成為藥物研發(fā)過(guò)程中的重要研究?jī)?nèi)容。晶型研究包括晶體發(fā)現(xiàn)和晶型優(yōu)選的兩個(gè)階段，在晶體發(fā)現(xiàn)階段，主要采用多種結(jié)晶手段，如熔融結(jié)晶，溶液揮發(fā)，快速冷卻和混懸法的結(jié)晶方法，通過(guò)改變結(jié)晶條件，溶劑，溫度，速度和混懸溶劑比例等影響藥物結(jié)晶的外部因素。采用高通量樣品制備平臺(tái)，同時(shí)制備數(shù)百次結(jié)晶試驗(yàn)，運(yùn)用微量樣品制備技術(shù)和分析測(cè)試手段。制備和發(fā)現(xiàn)新的晶型。在晶型優(yōu)選階段，要對(duì)于新的晶型晶型工藝放大和制備條件摸索，采用多種固體表征手段，如 X-射線(xiàn)衍射，固體核磁共振，拉曼光譜，紅外光譜等手段晶型晶體表征，另外，要采用DSC、 TGA、DVS、HPLC等對(duì)晶型進(jìn)行物化性能研究，比較不同晶型的吸濕性、化學(xué)穩(wěn)定、物理狀態(tài)穩(wěn)定性、可加工性等進(jìn)行研究。最后選擇最為優(yōu)選的固體形態(tài)進(jìn)行開(kāi)發(fā)。纈沙坦(Valsartan)的化學(xué)名為:⑶-N-(I-戊?；?_N_[ [2’_(1H-四唑_5_基)-4-基]甲基]-L-纈氨酸，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種纈沙坦的E晶型，其特征在于，以2Θ角度表示的X-射線(xiàn)粉末衍射在約 9. 46，10. 86，11. 78，14. 00，15. 24，16. 20，16. 82，17. 80，18. 72，19. 34，20. 16，20. 72，21. 50， 21. 74,22. 12,23. 06,24. 26,24. 76,25. 20,26. 48,27. 08,27. 70,28. 70,30. 06，31. 20，32. 64，33. 96，35. 38，39. 18。具有特征峰。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的E晶型，其特征在于，差示掃描量熱分析在約140.2°C有特征吸熱峰。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的E晶型的制備方法，其特征是該方法包括如下步驟(1)混懸在室溫至溶劑沸點(diǎn)溫度條件下，將纈沙坦與溶劑混懸；(2)攪拌將上述混懸液用磁力攪拌子攪拌，轉(zhuǎn)速為60-600rpm,攪拌時(shí)間為2_5天；(3)烘干將上述混懸液過(guò)濾，用溶劑洗滌后，于室溫至100°C常壓或減壓烘干即得E型纈沙坦結(jié)晶。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的E晶型的制備方法，其中所述與纈沙坦配成混懸液所用的溶劑為選自乙醚、丙酮、丁酮、甲基異丁基酮、正己烷、正庚烷、石油醚和甲苯中的一種或多種。
5.一種纈沙坦的乙醇合物F晶型，其特征在于，以2Θ角度表示的X-射線(xiàn)粉末衍射在約8. 22,8. 80,9. 80，11. 14，11. 98，12. 42，14. 22，14. 52，14. 94. 15. 86，16. 94，17. 34， 18. 00，18. 60，19. 30，19. 70,21. 08,22. 60,23. 02,23. 80,24. 14，24. 70,26. 18,27. 26， 27. 56，30. 46，35. 28°具有特征吸收峰。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的F晶型，其特征在于，差示掃描量熱分析在約102.7°C有特征吸熱峰。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的F晶型，其特征在于，該型晶體為斜方晶系，空間群為 P2 (I) 2 (I)2(1)，晶胞參數(shù)為a = 10.2475(3) A;b = 12.7244(3) A;c =19.7838(5) A; α=β = γ = 90°，晶胞體積為2579.67Α3。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的F晶型的制備方法，其特征是該方法包括如下步驟(1)混懸在室溫至溶劑沸點(diǎn)溫度條件下，將纈沙坦與溶劑混懸；(2)攪拌將上述混懸液用磁力攪拌子攪拌，轉(zhuǎn)速為60-600rpm,攪拌時(shí)間為2_5天；(3)烘干將上述混懸液過(guò)濾，用溶劑洗滌后，于室溫至90°C常壓或減壓烘干即得F型纈沙坦結(jié)晶。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的F晶型的制備方法，其中所述與纈沙坦配成混懸液所用的溶劑為乙醇；或者，乙醇與甲醇、丙酮、乙腈、乙醚、四氫呋喃、正己烷、正庚烷或水形成的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的E晶型或權(quán)利要求5所述的F晶型在制備作為血管緊張素 II拮抗劑的藥物中的用途。
11.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求I所述的E晶型或權(quán)利要求5所述的F晶型以及藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。公開(kāi)了纈沙坦晶型E和晶型F兩種新晶型及其制備方法。運(yùn)用XRD、顯微拉曼光譜儀、紅外光譜、DSC、TGA、DVS等手段對(duì)新的晶型進(jìn)行了全面表征。發(fā)現(xiàn)新的晶型具有更加優(yōu)良的物理化學(xué)和成藥性能。本發(fā)明涉及的纈沙坦新晶型制備方法簡(jiǎn)單，容易控制，重現(xiàn)性好，可以穩(wěn)定獲得目標(biāo)晶型。
文檔編號(hào)C07D257/04GK102603663SQ20121003878
公開(kāi)日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2012年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月20日
發(fā)明者梅雪鋒, 王建榮 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所