纈沙坦的多晶型及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】。公開了纈沙坦晶型E和晶型F兩種新晶型及其制備方法。運(yùn)用XRD、顯微拉曼光譜儀、紅外光譜、DSC、TGA、DVS等手段對(duì)新的晶型進(jìn)行了全面表征。發(fā)現(xiàn)新的晶型具有更加優(yōu)良的物理化學(xué)和成藥性能。本發(fā)明涉及的纈沙坦新晶型制備方法簡單，容易控制，重現(xiàn)性好，可以穩(wěn)定獲得目標(biāo)晶型。
【專利說明】纈沙坦的多晶型及其制備方法
[0001]本申請(qǐng)為一件分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)的申請(qǐng)?zhí)枮?01210038785.2、申請(qǐng)日為2012年2月20日、發(fā)明名稱為“纈沙坦的多晶型及其制備方法”。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明屬藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及纈沙坦的兩種新晶型E型和F型及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0003]多晶型現(xiàn)象是指固體物質(zhì)以兩種或兩種以上的不同空間排列方式，形成的具有不同物理化學(xué)性質(zhì)的固體狀態(tài)的現(xiàn)象。在藥物研究領(lǐng)域，多晶型包括了有機(jī)溶劑化物、水合物等多組分晶體形式。藥物多晶現(xiàn)象在藥物開發(fā)過程中廣泛存在，是有機(jī)小分子化合物固有的特性。理論上小分子藥物可以有無限多的晶體堆積方式-多晶型，研究表明，藥物多晶型的發(fā)現(xiàn)數(shù)量與其投入的研究的時(shí)間和資源成正比例。如世界上迄今為止銷售額最高的藥物-Lipitor，申請(qǐng)專利保護(hù)的晶型就多達(dá)35種。多晶型現(xiàn)象不光受到分子本身的空間結(jié)構(gòu)和官能基團(tuán)性能，分子內(nèi)和分子間的相互作用等內(nèi)在因素的控制，它還受藥物合成工藝設(shè)計(jì)、結(jié)晶和純化條件、制劑輔料選擇、制劑工藝路線和制粒方法、以及儲(chǔ)存條件、包裝材料等諸方面因素的影響。不同晶型具有不同的顏色、熔點(diǎn)、溶解、溶出性能、化學(xué)穩(wěn)定性、反應(yīng)性、機(jī)械穩(wěn)定性等，這些物理化學(xué)性能或可加工性能有時(shí)直接影響到藥物的安全、有效性能。因此晶型研究和控制成為藥物研發(fā)過程中的重要研究內(nèi)容。
[0004]晶型研究包括晶體發(fā)現(xiàn)和晶型優(yōu)選的兩個(gè)階段，在晶體發(fā)現(xiàn)階段，主要采用多種結(jié)晶手段，如熔融結(jié)晶，溶液揮發(fā)，快速冷卻和混懸法的結(jié)晶方法，通過改變結(jié)晶條件，溶劑，溫度，速度和混懸溶劑比例等影響藥物結(jié)晶的外部因素。采用高通量樣品制備平臺(tái)，同時(shí)制備數(shù)百次結(jié)晶試驗(yàn)，運(yùn)用微量樣品制備技術(shù)和分析測試手段。制備和發(fā)現(xiàn)新的晶型。在晶型優(yōu)選階段，要對(duì)于新的晶型晶型工藝放大和制備條件摸索，采用多種固體表征手段，如X-射線衍射，固體核磁共振，拉曼光譜，紅外光譜等手段晶型晶體表征，另外，要采用DSC、TGA、DVS、HPLC等對(duì)晶型進(jìn)行物化`性能研究，比較不同晶型的吸濕性、化學(xué)穩(wěn)定、物理狀態(tài)穩(wěn)定性、可加工性等進(jìn)行研究。最后選擇最為優(yōu)選的固體形態(tài)進(jìn)行開發(fā)。
[0005]纈沙坦(Valsartan)的化學(xué)名為:(S)-N-(1-戊?；?-N-[[2’-(IH-四唑_5_ 基)
[1，I’ -聯(lián)苯]-4-基]甲基]-L-纈氨酸，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種纈沙坦的乙醇合物F晶型，其特征在于，以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射在約:8.22，8.80，9.80，11.14，11.98，12.42，14.22，14.52，14.94.15.86，16.94，17.34，18.00，18.60，19.30，19.70，21.08，22.60，23.02，23.80，24.14，24.70，26.18，27.26，27.56, 30.46, 35.28°具有特征吸收峰。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的F晶型，其特征在于，差示掃描量熱分析在約102.7°C有特征吸熱峰。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的F晶型，其特征在于，該型晶體為斜方晶系，空間群為 P2 (1) 2 (I) 2 (I),晶胞參數(shù)為:a = 10.2475(3) A; b = 12.7244(3) A; c =19.7838(5) A; α=β = gamma=90°，晶胞體積為 2579.67A3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的F晶型的制備方法，其特征是該方法包括如下步驟: (1)混懸:在室溫至溶劑沸點(diǎn)溫度條件下，將纈沙坦與溶劑混懸； (2)攪拌:將上述混懸液用磁力攪拌子攪拌，轉(zhuǎn)速為60-600rpm,攪拌時(shí)間為2_5天； (3)烘干:將上述混懸液過濾，用溶劑洗滌后，于室溫至90°C常壓或減壓烘干即得纈沙坦的乙醇合物F晶型結(jié)晶。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的F晶型的制備方法，其中所述與纈沙坦配成混懸液所用的溶劑為乙醇；或者，乙醇與甲醇、丙酮、乙腈、乙醚、四氫呋喃、正己烷、正庚烷或水形成的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的F晶型在制備作為血管緊張素II拮抗劑的藥物中的用途。
7.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1所述的F晶型以及藥學(xué)上可接受的載體。
【文檔編號(hào)】A61K31/41GK103739564SQ201310694532
【公開日】2014年4月23日 申請(qǐng)日期:2012年2月20日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月20日
【發(fā)明者】梅雪鋒, 王建榮 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院上海藥物研究所