專利名稱：纈沙坦的多晶型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及纈沙坦的固態(tài)化學(xué)。
背景技術(shù)：
纈沙坦，也稱為(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊?；?N-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-胺，具有下述結(jié)構(gòu)
分子式 C24H29N5O3
分子量 435.52
精確質(zhì)量435.227040
組成 C 66.19％H 6.71％N 16.08％O 11.02
熔點(diǎn)范圍105-110℃
并以DIOVAN的商品名以游離酸上市。DIOVAN是纈沙坦的40mg、80mg、160mg和320mg劑量口服片劑的處方藥。
多種參考文獻(xiàn)都公開了纈沙坦和/或其中間體，包括美國專利5,399,578號(hào)、5,965,592號(hào)、5,260,325號(hào)、6,271,375號(hào)、WO 02/006253號(hào)、WO 01/082858號(hào)、WO 99/67231號(hào)、WO 97/30036號(hào)、PeterBühlmayer等，Bioorgan和Med.Chem.Let.，4(1)29-34(1994)、Th.Moenius等，J.Labelled Cpd.Radiopharm.，43(13)1245-1252(2000)，以及Qingzhong Jia等，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，，32(9)385-387(2001)，上述所有文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本發(fā)明中。
纈沙坦是一種作用于AT1受體亞型的具有特異性血管緊張素II拮抗劑活性的口服制劑。纈沙坦被指定用于治療高血壓。美國專利6,395,728號(hào)涉及應(yīng)用纈沙坦治療與高血壓相關(guān)的糖尿病。美國專利6,465,502和6,485,745號(hào)涉及應(yīng)用纈沙坦治療肺癌。美國專利6,294,197號(hào)涉及應(yīng)用纈沙坦的固體口服劑型。這些專利通過引用結(jié)合到本發(fā)明中。
本發(fā)明涉及纈沙坦的固態(tài)物理性質(zhì)?？梢酝ㄟ^控制獲得固體形態(tài)纈沙坦的條件來影響這些性質(zhì)。例如，固態(tài)物理性質(zhì)包括磨碎的固體的流動(dòng)性。流動(dòng)性可影響藥物制備過程中處理原料的難易度。當(dāng)粉狀化合物的顆粒不能容易地互相流動(dòng)，制劑師必須在制備片劑或膠囊制劑時(shí)考慮這個(gè)事實(shí)，因?yàn)檫@個(gè)原因應(yīng)用助流劑如膠態(tài)二氧化硅、滑石粉、淀粉或磷酸三鈣可能是必需的。
所述藥物化合物的另一個(gè)重要的固態(tài)性質(zhì)是其在水性液體中的溶解率?；钚猿煞衷诨颊呶敢褐械娜芙饴士赡芫哂兄委熃Y(jié)果，因?yàn)樗盟鋈芙饴实纳舷奘箍诜o藥的活性成分能夠達(dá)到患者的血流中。所述溶解率也是配制糖漿、酏劑和其它液體藥劑的考慮因素。所述化合物的固態(tài)形式也影響其濃縮行為及其貯藏穩(wěn)定性。
可通過在晶胞中的分子構(gòu)象和取向而影響這些實(shí)際的物理特性，所述晶胞中的分子構(gòu)象和朝向決定著物質(zhì)的特殊的多晶型。所述多晶型可引起與非晶型材料或其它多晶型不同的熱行為。在實(shí)驗(yàn)室可通過這樣的技術(shù)如毛細(xì)管熔點(diǎn)、熱重量分析(TGA)和示差掃描量熱法(DSC)來測量所述熱行為，并可用這些技術(shù)將某些多晶型與其他多晶型區(qū)分開。某個(gè)獨(dú)特的多晶型也可能引起不同的光譜特性，所述光學(xué)特性可通過粉末X-射線晶體照相術(shù)、固態(tài)13C NMR光譜測定法和紅外光譜測定法來測定。
美國專利5,399,578號(hào)的實(shí)施例16中，此處通過引用結(jié)合到本發(fā)明中，獲得纈沙坦并公開了“熔點(diǎn)范圍105-115(從乙酸乙酯中結(jié)晶)?！?br> 在默克索引(Merck Index，第12版，1691頁，纈沙坦n.10051)中，纈沙坦被描述為“從異乙醚得到的結(jié)晶，mp 116-117℃”。默克索引可能列舉了在德國的歐洲專利0 443 983的實(shí)施例37的產(chǎn)物。但是默克索引并沒有描述所述產(chǎn)物的特性。
在J.of Labeled compounds and radiopharmaceuticals 2000，43，1245-1252文獻(xiàn)的第1249頁([14C2]纈沙坦2的合成)上，有從乙酸乙酯和己烷(1∶1)的混合物中通過結(jié)晶制備纈沙坦的說明。重復(fù)這一過程得到具有如

圖1所示的X-射線粉末衍射圖案(底部圖形)的樣品。圖1中的圖形顯示彌散的X-射線衍射，指示存在非晶型物質(zhì)。
WO 02/06253也公開了纈沙坦的非晶型形式“X-射線衍射圖案基本由非常寬的、彌散的X-射線衍射圖案組成；因此游離酸在X-射線下的特征幾乎是非晶型的。將所述熔點(diǎn)與測得的熔化的焓(12KJ/mol)[接近于28j/g]聯(lián)系，明確地證實(shí)所述游離酸的纈沙坦顆?；蚪Y(jié)構(gòu)區(qū)域中存在著相當(dāng)?shù)臍埢帕小Ｐ枰€(wěn)定的，例如纈沙坦的結(jié)晶形狀”。然后所述WO 02/06253繼續(xù)公開了結(jié)晶形式的纈沙坦的鹽。
在本領(lǐng)域中需要游離酸形式的結(jié)晶的纈沙坦。在本領(lǐng)域中還需要純化的非晶型的纈沙坦，所述純化的非晶型的纈沙坦沒有“在顆粒或結(jié)構(gòu)區(qū)域中的相當(dāng)?shù)臍埢帕小?。在本領(lǐng)域中還需要制備非晶型的其它方法。
發(fā)明概述
一方面，本發(fā)明提供制備非晶型纈沙坦的方法，該方法包括從纈沙坦溶液(溶劑選自甲基叔丁醚和丙酮)中沉淀非晶型纈沙坦并回收非晶型纈沙坦的步驟。
另一方面，本發(fā)明提供制備非晶型纈沙坦的方法，該方法包括從水和選自含有乙醇、DMF、丙酮及其混合物的溶劑中沉淀非晶型纈沙坦并回收沉淀的非晶型纈沙坦的步驟。
另一方面，本發(fā)明提供制備非晶型纈沙坦的方法，該方法包括制備纈沙坦溶于選自四氫呋喃、二噁烷、乙醇、異丙醇、乙醚和甲醇的溶劑中的溶液并除去所述溶劑的步驟。
另一方面，本發(fā)明提供制備非晶型纈沙坦的方法，該方法包括將纈沙坦混懸于選自水和C5-C12飽和烴的溶劑中以獲得非晶型纈沙坦并回收非晶型纈沙坦的步驟。
另一方面，本發(fā)明提供制備非晶型纈沙坦的方法，該方法包括酸化纈沙坦的堿性水溶液(其中所述酸化引起非晶型纈沙坦的沉淀)并回收沉淀的非晶型纈沙坦的步驟。
另一方面，本發(fā)明提供制備非晶型纈沙坦的方法，該方法包括在二異丙基醚中加熱纈沙坦以獲得非晶型纈沙坦并回收非晶型纈沙坦的步驟。
另一方面，本發(fā)明提供制備非晶型纈沙坦的方法，該方法包括加熱選自III型或VII型纈沙坦晶型的步驟。
另一方面，本發(fā)明提供纈沙坦的非晶型，其中所述非晶型具有缺少約1J/g以上熔點(diǎn)的DSC熱分析圖。
另一方面，本發(fā)明提供制備具有在5.4、13.0、16.3、19.5、20.7、23.4±0.2度2-θ處有峰的XRPD圖案的結(jié)晶纈沙坦(I型)的方法，該方法包括將溶于選自甲乙酮和乙酸乙酯的溶劑中的纈沙坦溶液加熱、將所述溶液冷卻至約-20℃到20℃的溫度以誘導(dǎo)結(jié)晶并在無加熱下回收結(jié)晶纈沙坦的步驟。
另一方面，本發(fā)明提供以具有在5.8、12.7、14.0、17.6、20.8、22.5±0.2度2-θ處有峰的XRPD圖案為特征的結(jié)晶纈沙坦(II型)，以及制備結(jié)晶纈沙坦的方法，該方法包括使結(jié)晶纈沙坦從溶于C5-C12芳烴中的纈沙坦乳液或溶液中結(jié)晶并回收結(jié)晶纈沙坦的步驟。
另一方面，本發(fā)明提供具有在5.1、10.1、15.3、18.6±0.2度2-θ處有峰的XRPD圖案的結(jié)晶纈沙坦(III型)，其可通過制備結(jié)晶纈沙坦的方法制備，該方法包括使結(jié)晶纈沙坦從溶于乙酸叔丁酯中的纈沙坦溶液中結(jié)晶并回收結(jié)晶纈沙坦的步驟。
另一方面，本發(fā)明提供具有在6.2、10.7、14.5、15.7、19.0、23.5、24.8±0.2度2-θ處有峰的XRPD圖案的結(jié)晶纈沙坦(IV型)，其可通過包括使結(jié)晶纈沙坦從溶于乙睛中的纈沙坦溶液中結(jié)晶并回收結(jié)晶纈沙坦的步驟的方法制備。
另一方面，本發(fā)明提供以具有在5.5、13.3、14.3、17.7、21.1、22.3±0.2度2-θ處有峰的XRPD圖案為特征的結(jié)晶纈沙坦(VI型)，其可通過加熱VII型結(jié)晶纈沙坦制備。
另一方面，本發(fā)明提供以具有峰形為5.2、15.2、15.9、18.6、22.8、23.6±0.2度2-θ處有峰的XRPD圖案為特征的結(jié)晶纈沙坦(VII型)，其可通過包括使結(jié)晶纈沙坦從溶于選自2-己酮和醋酸正丁酯的溶劑中的纈沙坦溶液中結(jié)晶并回收結(jié)晶纈沙坦的步驟的方法制備。
另一方面，本發(fā)明提供以具有在約5.7、13.6、18.0±0.2度2-θ處有峰的XRPD圖案為特征的結(jié)晶纈沙坦(VIII型)，其可通過加熱I型結(jié)晶纈沙坦制備。
另一方面，本發(fā)明提供以具有在6.3、14.0、17.9±0.2度2-θ處有峰的XRPD圖案為特征的結(jié)晶纈沙坦(IX型)，其可通過包括加熱IV型結(jié)晶纈沙坦的步驟的方法，或通過包括使結(jié)晶纈沙坦從溶于硝基甲烷的纈沙坦溶液中結(jié)晶并回收結(jié)晶纈沙坦的步驟的方法，或通過包括使結(jié)晶纈沙坦從溶于乙腈的纈沙坦溶液中結(jié)晶、回收結(jié)晶纈沙坦并加熱所述結(jié)晶纈沙坦的步驟的方法制備。
另一方面，本發(fā)明提供結(jié)晶纈沙坦(X型)(其中所述結(jié)晶纈沙坦以在5.6±0.2度2-θ和在15.0和20.6度2-θ處有兩個(gè)寬峰的XRD圖案為特征)及其制備方法，所述方法包括制備纈沙坦的醋酸正丁酯溶液、使結(jié)晶型從所述溶液中結(jié)晶并回收結(jié)晶型的步驟。
另一方面，本發(fā)明提供結(jié)晶纈沙坦(其中所述結(jié)晶纈沙坦(XI型)以在5.2、10.5、12.9、13.9、18.8±0.2度2-θ處有峰的XRD圖案為特征)及其制備方法，所述方法包括使結(jié)晶纈沙坦與甲苯接觸以獲得所述結(jié)晶纈沙坦的轉(zhuǎn)化的步驟。
另一方面，本發(fā)明提供制備非晶型纈沙坦的方法，該方法包括制備溶于乙酸乙酯的纈沙坦溶液，冷卻所述溶液，從所述乙酸乙酯中回收固體并干燥所述固體以獲得非晶型纈沙坦的步驟。
另一方面，本發(fā)明提供制備非晶型纈沙坦的方法，該方法包括加熱I型結(jié)晶纈沙坦的步驟。
另一方面，本發(fā)明提供制備非晶型纈沙坦的方法，該方法包括使結(jié)晶纈沙坦與己烷蒸氣接觸以獲得所述結(jié)晶纈沙坦的晶型轉(zhuǎn)換，并回收已轉(zhuǎn)換的晶型的步驟。
另一方面，本發(fā)明提供結(jié)晶纈沙坦(XIII型)(其中所述結(jié)晶纈沙坦以在5.1、11.6、15.8、18.6、26.2±0.2度2-θ處有峰的XRD圖案為特征)及其制備方法，所述方法包括使固態(tài)纈沙坦與水蒸氣接觸以獲得所述結(jié)晶轉(zhuǎn)換的步驟。
另一方面，本發(fā)明提供含有具有缺少約1J/g以上熔點(diǎn)的熱分析圖的固態(tài)纈沙坦和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥用組合物，以及通過給予所述藥用組合物治療哺乳動(dòng)物高血壓的方法。
另一方面，本發(fā)明提供含有選自II、III、IV、VI、VII、VIII、IX、X、XI和XIII型結(jié)晶纈沙坦和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥用組合物，以及用所述組合物治療高血壓的方法。
另一方面，本發(fā)明提供具有從約5到30度2-θ的可見光衍射圖型的XRPD圖案和至少具有一個(gè)單獨(dú)熔點(diǎn)的DSC熱分析圖的固態(tài)纈沙坦，其中所述結(jié)晶型含約15％到65％與非晶型相關(guān)的結(jié)晶纈沙坦。優(yōu)選的百分區(qū)域是約40％到約65％，更優(yōu)選約50％到約60％。另一方面，相對(duì)于非晶型，提供的固態(tài)纈沙坦含有至少約15％結(jié)晶纈沙坦，更優(yōu)選至少約30％。
圖的簡述
圖1是基本非晶型的纈沙坦的三個(gè)不同的X-射線粉末衍射圖案(“XRPD”)。
圖2是純化非晶型纈沙坦的X-射線粉末衍射圖案。
圖3是純化非晶型纈沙坦的DSC熱分析圖。
圖4是I型纈沙坦的粉末X-射線衍射圖案。
圖5是II型纈沙坦的粉末X-射線衍射圖案。
圖6是III型纈沙坦的粉末X-射線衍射圖案。
圖7是IV型纈沙坦的粉末X-射線衍射圖案。
圖8是VI型纈沙坦的粉末X-射線衍射圖案。
圖9是VII型纈沙坦的粉末X-射線衍射圖案。
圖10是VIII型纈沙坦的粉末X-射線衍射圖案。
圖11是IX型纈沙坦的粉末X-射線衍射圖案。
圖12是I型結(jié)晶作為百分區(qū)域的計(jì)算結(jié)果。
圖13是II型結(jié)晶作為百分區(qū)域的計(jì)算結(jié)果。
圖14是III型結(jié)晶作為百分區(qū)域的計(jì)算結(jié)果。
圖15是IV型結(jié)晶作為百分區(qū)域的計(jì)算結(jié)果。
圖16是VI型結(jié)晶作為百分區(qū)域的計(jì)算結(jié)果。
圖17是VII型結(jié)晶作為百分區(qū)域的計(jì)算結(jié)果。
圖18是VIII型結(jié)晶作為百分區(qū)域的計(jì)算結(jié)果。
圖19是IX型結(jié)晶作為百分區(qū)域的計(jì)算結(jié)果。
圖20是X型纈沙坦的粉末X-射線衍射圖案。
圖21是XI型纈沙坦的粉末X-射線衍射圖案。
圖22是XIII型纈沙坦的粉末X-射線衍射圖案。
圖23是I型纈沙坦的粉末X-射線衍射圖。
圖24是基本非晶型的纈沙坦的粉末X-射線衍射圖。
發(fā)明詳述
如本文所用，術(shù)語干燥表示通過加熱除去溶劑，優(yōu)選在環(huán)境氣壓或低壓下進(jìn)行。
如本文所用，所述術(shù)語低壓表示壓力低于一個(gè)大氣壓，更優(yōu)選低于約100mmHg。
如本文所用，所述術(shù)語沉淀作用表示從混合液的懸液中形成小的固體顆粒。
如本文所用，所述術(shù)語結(jié)晶表示從液體或氣體中形成結(jié)晶的過程。
如本文所用，抗-溶劑是一種液體，當(dāng)向這種溶劑中加入X溶液，可引起X的沉淀作用。X的沉淀作用由所述抗-溶劑引起，當(dāng)加入所述抗-溶劑可使X更快速地從所述溶液中沉淀，或者比在相同溶劑中含有相同濃度的X但未加入所述抗-溶劑、在同一時(shí)間內(nèi)保持相同條件的溶液中的X沉淀程度更大。可通過視覺感知沉淀發(fā)生，如所述溶液混濁或形成明顯的X顆粒懸浮于所述溶液中，或在含有所述溶液的試管底部聚集。
如本文所用，所述術(shù)語C5-C12飽和烴表示直鏈/支鏈和/或環(huán)狀/開鏈?zhǔn)降臒N。優(yōu)選的烴是環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)己烷、正庚烷和正己烷，以正己烷和正庚烷為優(yōu)選。本文此后所用術(shù)語己烷和庚烷表示正己烷和正庚烷。
如本文所用，所述術(shù)語C5-C12芳烴表示有一個(gè)苯基作為其骨架的取代的和未取代的烴。優(yōu)選的烴包括苯、二甲苯和甲苯，更優(yōu)選甲苯。
如本文所用，所述術(shù)語“研磨”表示溶劑中的纈沙坦的不均勻的混合，其中未產(chǎn)生完全溶解。
本發(fā)明提供不同的結(jié)晶纈沙坦，命名為I、II、III、IV、VI、VII、VIII、IX、X、XI和XIII型。結(jié)晶纈沙坦以在5-7度2θ的范圍內(nèi)具有一個(gè)強(qiáng)峰，以及在8-30度2θ的范圍內(nèi)的可見光衍射峰為特征。此外，在5-7度2θ的范圍內(nèi)的強(qiáng)衍射峰具有一個(gè)寬度為約1.0度的半-高峰(half-height)，更優(yōu)選約0.5度，最優(yōu)選約0.3度。
另一方面，本發(fā)明提供I型結(jié)晶纈沙坦。I型纈沙坦以具有在5.4、13.0、16.3、19.5、20.7、23.4±0.2度2-θ處有峰的X-射線衍射圖案為特征。其它的XRPD峰列于表I中。
可從纈沙坦在乙酸乙酯或甲乙酮中的溶液中結(jié)晶出I型纈沙坦。優(yōu)選在回流溫度下制備纈沙坦的乙酸乙酯或甲乙酮溶液。冷卻所述溶液以誘導(dǎo)結(jié)晶。優(yōu)選將所述溶液冷卻至約-20℃到約20℃的溫度，更優(yōu)選約-10℃到約10℃的溫度?？赏ㄟ^本領(lǐng)域所熟知的技術(shù)，例如過濾、離心、傾析等回收所生成的結(jié)晶。不加熱所述結(jié)晶以避免轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌嗑汀?br> 另一方面，本發(fā)明提供II型結(jié)晶纈沙坦。II型纈沙坦以具有在5.8、12.7、14.0、17.6、20.8、22.5±0.2度2-θ處有峰的X-射線衍射圖案為特征。其它的XRPD峰列于表I中。
可從C5-C12烴如甲苯和纈沙坦的混合液，例如溶液或乳液中通過結(jié)晶制備II型纈沙坦。從所用的原始的結(jié)晶型有損耗的過程，如乳化過程中可獲得II型。在一個(gè)實(shí)施方案中，纈沙坦被加入到甲苯中，并加溫熔化所述纈沙坦。優(yōu)選將所述甲苯中的纈沙坦的混合液加熱至可形成所述乳液的溫度，更優(yōu)選大約回流溫度。優(yōu)選將所述乳液冷卻至約-20℃到約20℃的溫度，更優(yōu)選約-10℃到約10℃的溫度?？赏ㄟ^本領(lǐng)域所熟知的技術(shù)，例如過濾、離心、傾析等回收所生成的結(jié)晶。
隨后可將所述結(jié)晶干燥。干燥可在環(huán)境氣壓或減壓下進(jìn)行。優(yōu)選在約40℃到約60℃的溫度下進(jìn)行干燥，更優(yōu)選在伴隨低于約30mmHg的壓力下進(jìn)行。根據(jù)所述條件，干燥大約幾小時(shí)，例如約2到5小時(shí)就足夠了。
另一方面，本發(fā)明提供III型結(jié)晶纈沙坦。III型纈沙坦以具有在5.1、10.1、15.3、18.6±0.2度2-θ處有峰的X-射線衍射圖案為特征。其它的XRPD峰列于表I中。
可從醋酸叔丁酯中結(jié)晶獲得III型纈沙坦。制備纈沙坦溶于醋酸叔丁酯中的溶液?？衫鋮s所述溶液以誘導(dǎo)結(jié)晶。優(yōu)選將所述溶液冷卻至約-20℃到約20℃的溫度，更優(yōu)選約-10℃到約10℃的溫度。可通過本領(lǐng)域所熟知的技術(shù)，例如過濾、離心、傾析等回收所得到的結(jié)晶。
另一方面，本發(fā)明提供IV型結(jié)晶纈沙坦。IV型纈沙坦以具有在6.2、10.7、14.5、15.7、19.0、23.5、24.8±0.2度2-θ處有峰的X-射線衍射圖案為特征。其它的XRPD峰列于表I中。
可從乙腈中結(jié)晶制備IV型纈沙坦。制備纈沙坦溶于乙腈中的溶液。可冷卻所述溶液以誘導(dǎo)結(jié)晶。優(yōu)選將所述溶液冷卻至約-20℃到約20℃的溫度，更優(yōu)選約-10℃到約10℃的溫度。可通過本領(lǐng)域所熟知的技術(shù)，例如過濾、離心、傾析等回收所得到的結(jié)晶。
另一方面，本發(fā)明提供VII型結(jié)晶纈沙坦。VII型纈沙坦以具有在5.2、15.2、15.9、18.6、22.8、23.6±0.2度2-θ處有峰的XRPD圖案為特征。其它的XRPD峰列于表I中。
可從2-己酮或醋酸正丁酯中結(jié)晶出VII型纈沙坦。制備纈沙坦溶于2-己酮或醋酸正丁酯中的溶液?？衫鋮s所述溶液以誘導(dǎo)結(jié)晶。優(yōu)選將所述溶液冷卻至約-20℃到約20℃的溫度，更優(yōu)選約-10℃到約10℃的溫度?？赏ㄟ^本領(lǐng)域所熟知的技術(shù)，例如過濾、離心、傾析等回收所得到的結(jié)晶。
另一方面，本發(fā)明提供VI型結(jié)晶纈沙坦。VI型纈沙坦以具有在5.5、13.3、14.3、17.7、21.1、22.3±0.2度2-θ處有峰的XRPD圖案為特征。其它的XRPD峰列于表I中。
可通過加熱VII型結(jié)晶制備VI型纈沙坦，優(yōu)選通過從2-己酮中結(jié)晶出來而獲得所述結(jié)晶。通過應(yīng)用加熱，可在環(huán)境氣壓或減壓下進(jìn)行干燥。優(yōu)選在約40℃到約60℃的溫度下進(jìn)行干燥，更優(yōu)選在伴隨低于約30mmHg的壓力下進(jìn)行。根據(jù)所述條件，干燥大約幾小時(shí)，例如約2到5小時(shí)就足以產(chǎn)生轉(zhuǎn)換。
另一方面，本發(fā)明提供VIII型結(jié)晶纈沙坦。VIII型纈沙坦以具有在5.7、13.6、18.05±0.2度2-θ處有峰的X-射線衍射圖案為特征。其它的XRPD峰列于表I中。
可通過加熱I型結(jié)晶制備VIII型纈沙坦，優(yōu)選通過從甲乙酮中結(jié)晶而獲得所述結(jié)晶。通過應(yīng)用加熱，可在環(huán)境氣壓或減壓下進(jìn)行干燥。優(yōu)選在約40℃到約60℃的溫度下進(jìn)行干燥，更優(yōu)選在伴隨低于約30mmHg的壓力下進(jìn)行。根據(jù)所述條件，干燥大約幾小時(shí)，例如約2到5小時(shí)就足以產(chǎn)生轉(zhuǎn)換。
另一方面，本發(fā)明提供IX型結(jié)晶纈沙坦。IX型結(jié)晶纈沙坦以具有在6.3、14.0、17.9±0.2度2-θ處有峰的X-射線衍射圖案為特征。其它的XRPD峰列于表I中。
可從硝基甲烷中結(jié)晶制備IX型纈沙坦。制備纈沙坦溶于硝基甲烷中的溶液?？衫鋮s所述溶液以誘導(dǎo)結(jié)晶。優(yōu)選將所述溶液冷卻至約-20℃到約20℃的溫度，更優(yōu)選約-10℃到約10℃的溫度?？赏ㄟ^本領(lǐng)域所熟知的技術(shù)，例如過濾、離心、傾析等回收所得到的結(jié)晶。
隨后可將所述結(jié)晶干燥。干燥可在環(huán)境氣壓或減壓下進(jìn)行。優(yōu)選在約40℃到約60℃的溫度下進(jìn)行干燥，更優(yōu)選在伴隨低于約30mmHg的壓力下進(jìn)行。根據(jù)所述條件，干燥大約幾小時(shí)，例如約2到5小時(shí)就足夠了。
此外可通過加熱IV型制備IX型結(jié)晶纈沙坦，優(yōu)選通過從乙腈中結(jié)晶而制備。通過應(yīng)用加熱，可在環(huán)境氣壓或減壓下進(jìn)行干燥。優(yōu)選在約40℃到約60℃的溫度下進(jìn)行干燥，更優(yōu)選在伴隨低于約30mm Hg的壓力下進(jìn)行。根據(jù)所述條件，干燥大約幾小時(shí)，例如約2到5小時(shí)就足以產(chǎn)生轉(zhuǎn)換。
不同形式的游離酸纈沙坦的X-射線衍射峰總結(jié)于下表。粗體字型的數(shù)字代表每一種形式最具特征的峰。
表I
下述是根據(jù)結(jié)晶函數(shù)(通過計(jì)算結(jié)晶的峰在曲線圖中的面積與整個(gè)曲線圖的面積的比率)計(jì)算的不同晶型的纈沙坦的結(jié)晶度
I型-～62％(優(yōu)選從約50％到約70％)
II型-～63％(優(yōu)選從約50％到約70％)
III型-～35％(優(yōu)選從約25％到約45％)
IV型-～48％(優(yōu)選從約40％到約60％)
VI型-～40％(優(yōu)選從約30％到約50％)
VII型-～42％(優(yōu)選從約30％到約50％)
VIII型-～17％(優(yōu)選從約10-15％到約25％)
IX型-～29％(優(yōu)選從約20％到約40％)剩余的為非晶型。
通過結(jié)晶峰的面積(Ac)和光暈-形成的非晶型峰的面積(AA)的比較，從所述X-射線粉末衍射圖可定量檢測結(jié)晶度指數(shù)。因此，(Ac+AA)等于總的散射強(qiáng)度。所述結(jié)晶度指數(shù)以式CI＝Ac*100/(Ac+AA)表示。由于基線的波動(dòng)，預(yù)計(jì)CI在±5％。
另一方面，本發(fā)明提供X型結(jié)晶纈沙坦。X型結(jié)晶纈沙坦以具有在5.6±0.2度2-θ處有峰和在15.0和20.6±0.2度2-θ處具有兩個(gè)寬峰的XRD圖案(圖20)為特征。
可從醋酸正丁酯中結(jié)晶制備X型纈沙坦。優(yōu)選將纈沙坦加熱至回流溫度以獲得溶液。然后冷卻至約-10℃到約10℃，最優(yōu)選0℃的溫度以誘導(dǎo)結(jié)晶。干燥潮濕的晶型。干燥可在環(huán)境氣壓或減壓下進(jìn)行。優(yōu)選在約40℃到約60℃的溫度下進(jìn)行干燥，更優(yōu)選在伴隨低于約30mm Hg的壓力下進(jìn)行。
另一方面，本發(fā)明提供XI型結(jié)晶纈沙坦。XI型纈沙坦以具有在5.2、10.5、12.9、13.9、18.8±0.2度2-θ處有峰的XRD圖案(圖21)為特征。在9.7、16.1、20.7、22.9、24.1±0.2度2-θ處發(fā)現(xiàn)其它的特征性峰。
可通過使纈沙坦晶型與C5-C12芳烴，優(yōu)選甲苯接觸以獲得所述晶型的轉(zhuǎn)換來制備XI型纈沙坦。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述接觸通過研磨，例如非完全溶解的不均勻混合來進(jìn)行。被研磨的晶型優(yōu)選為II型。所述研磨可在約40℃到約60℃的溫度下進(jìn)行，隨后在冷卻至約-10℃到約10℃的溫度下進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過將結(jié)晶纈沙坦形式置于甲苯蒸氣氣氛中進(jìn)行所述接觸。如本文中所應(yīng)用的，具體溶劑的氣氛指的是至少被約50％所引述的溶劑的蒸氣所飽和的空氣。對(duì)于晶型轉(zhuǎn)換，室溫下接觸2周是足夠的，盡管更短的時(shí)間也可能是足夠的。置于這種氣氛下的結(jié)晶型優(yōu)選為VII型。在這些條件下的晶型轉(zhuǎn)換指出了XI型成為甲苯的溶劑合物的可能性。
另一方面，本發(fā)明提供XIII型結(jié)晶纈沙坦。XIII型結(jié)晶以具有在5.1、11.6、15.8、18.6、26.2±0.2度2-θ處有峰的XRD圖案為特征(圖23)。更優(yōu)選所述晶型以在10.4、15.3、16.4、19.9、23.8±0.2度2-θ處有峰為特征。
本發(fā)明提供通過使固態(tài)纈沙坦與水蒸氣接觸以獲得所述晶型來制備XIII型結(jié)晶纈沙坦的方法。所接觸的纈沙坦優(yōu)選為III、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XIII型和非晶型。對(duì)于晶型轉(zhuǎn)換，室溫下接觸2周是足夠的，盡管更短的時(shí)間也可能是足夠的。在這些條件下的晶型轉(zhuǎn)換指出了所述晶型成為水合物的可能性。
另一方面，本發(fā)明提供通過從有機(jī)溶劑例如丙酮、甲基-叔丁醚、水和乙醇的混合液、水和DMF的混合液以及水和丙酮的混合液中沉淀獲得非晶型纈沙坦的方法。
制備纈沙坦溶于上述溶劑的溶液?？衫鋮s所述溶液以誘導(dǎo)結(jié)晶。優(yōu)選將所述溶液冷卻至約-20℃到約20℃的溫度，更優(yōu)選約-10℃到約10℃的溫度?？赏ㄟ^本領(lǐng)域所熟知的技術(shù)，例如過濾、離心、傾析等回收所得到的結(jié)晶。
由于纈沙坦在水中基本不溶，在上述混合物中可將水用作抗-溶劑以沉淀纈沙坦。優(yōu)選將水緩慢加入到所制備的纈沙坦溶于上述溶劑的溶液中，更優(yōu)選伴隨劇烈攪拌。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，所述溶劑和所述抗-溶劑可以以不同方式混合，并且添加到所述抗-溶劑中的溶劑的準(zhǔn)確順序可能不會(huì)造成最終結(jié)果的不同。從二等分的混合液中的結(jié)晶也是可能的。
此外，可通過將纈沙坦溶于有機(jī)溶劑中的溶液的溶劑除去制備非晶型纈沙坦。所用溶劑優(yōu)選為THF、二噁烷、乙醇、異丙醇、乙醚和甲醇。制備纈沙坦溶于上述溶劑中的溶液，接著除去溶劑。優(yōu)選通過蒸發(fā)除去?？稍诃h(huán)境氣壓或減壓下進(jìn)行蒸發(fā)/干燥。優(yōu)選在約40℃到約60℃的溫度下進(jìn)行蒸發(fā)/干燥，更優(yōu)選在伴隨低于約30mmHg的壓力下進(jìn)行。根據(jù)所述條件，干燥大約幾小時(shí)，例如約2到5小時(shí)就足夠了。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，多余的溶劑在減壓下首先通過蒸發(fā)，隨后在升高的溫度下干燥除去。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過從酸性水溶液中沉淀制備非晶型。制備溶于堿性水溶液的纈沙坦溶液。所述堿性水溶液可以是堿金屬或堿土金屬鹽，如NaOH、KOH或碳酸鉀的水溶液。所述溶液的pH優(yōu)選約為10以上，更優(yōu)選約為12。然后加入酸以降低pH，產(chǎn)生沉淀。所產(chǎn)生的pH優(yōu)選約為2到5?？捎脽o機(jī)酸例如HCl、硫酸、甲酸和乙酸的酸性水溶液調(diào)節(jié)所述pH。
也可通過加熱纈沙坦異乙醚中的在混合液，隨后再干燥來制備非晶型纈沙坦。優(yōu)選在約50℃到回流溫度下加熱所述混合液。加熱后，獲得膠狀物質(zhì)，其經(jīng)如上所述的干燥，獲得所期望的非晶型?？稍诃h(huán)境氣壓或減壓下進(jìn)行干燥。優(yōu)選在約40℃到約60℃的溫度下進(jìn)行干燥，更優(yōu)選在伴隨低于約30mmHg的壓力下進(jìn)行。根據(jù)所述條件，干燥大約幾小時(shí)，例如約2到5小時(shí)就足夠了。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，非晶型纈沙坦也可從混合液，例如溶劑中的懸浮液中獲得。將纈沙坦懸浮于C5-C12烴例如庚烷或環(huán)己烷中或者水中或其混合液中。根據(jù)溶劑，可將所述懸浮液加熱到所需的溫度(對(duì)于水，優(yōu)選約35℃到約55℃，而對(duì)于庚烷和環(huán)己烷，優(yōu)選約60℃到約80℃)。然后通過本領(lǐng)域所熟知的技術(shù)如過濾、離心、傾析等，可回收為非晶型的固體。在回收前，可冷卻所述懸浮液。優(yōu)選將所述懸浮液冷卻至約-20℃到約20℃的溫度，更優(yōu)選約-10℃到約10℃的溫度。
也可通過將結(jié)晶纈沙坦與己烷蒸氣氣氛接觸以獲得晶型的轉(zhuǎn)換來制備非晶型纈沙坦。對(duì)于轉(zhuǎn)換，室溫下接觸2周是足夠的，盡管更短的時(shí)間也可能是足夠的。優(yōu)選與這種氣氛接觸的晶型包括VI型和VII型。
也可通過干燥不同的晶型的纈沙坦制備非晶型纈沙坦。I、III和VII型的干燥可產(chǎn)生非晶型。優(yōu)選將從醋酸正丁酯中結(jié)晶出來而獲得的VII型用作起始原料。可在環(huán)境氣壓或減壓下進(jìn)行干燥。優(yōu)選在約40℃到約60℃的溫度下進(jìn)行干燥，更優(yōu)選在伴隨低于約30mmHg的壓力下進(jìn)行。根據(jù)所述條件，干燥大約幾小時(shí)，例如約2到5小時(shí)就足以進(jìn)行轉(zhuǎn)換。
根據(jù)所采用的方法，所述非晶型物質(zhì)可基本不含結(jié)晶雜質(zhì)，或者含有大量的結(jié)晶雜質(zhì)。本文中含有大量作為雜質(zhì)的結(jié)晶物質(zhì)的非晶型物質(zhì)指的是“基本上非晶型的纈沙坦”。如同圖1所闡明的，結(jié)晶雜質(zhì)的存在不能顯示良好的典型非晶型的光暈形圖案，所述非晶型基本上沒有結(jié)晶物質(zhì)。如果所述結(jié)晶型雜質(zhì)的含量低，XRD可能不能檢測到晶體，但是即便是很低含量的晶體存在，在DSC熱分析圖中也可導(dǎo)致峰的存在。
本文中基本不含晶型的非晶型物質(zhì)指的是“純化的非晶型纈沙坦”。圖2闡明了這種形式的XRPD圖案，其中的光暈形圖案闡明了基本沒有結(jié)晶的結(jié)構(gòu)。特別是，在晶型的特征區(qū)域峰和曲線上的拐點(diǎn)(bumps)都消失了。此外，“純化的非晶型纈沙坦”具有基本如在圖3中描述的DSC熱分析圖。所述DSC熱分析圖在大約80℃到約100℃的范圍內(nèi)缺乏吸熱峰，例如在約1J/g以上，特別是在約0.5J/g以上的那些峰。
下述的實(shí)施例進(jìn)一步闡述了獲取“基本非晶型的纈沙坦”和“純化的非晶型纈沙坦”二者的方法。
本發(fā)明的許多方法包括從具體的溶劑中的結(jié)晶過程。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識(shí)到結(jié)晶的條件可以在不影響所獲得的多晶型的形式下進(jìn)行修改。例如，當(dāng)將纈沙坦混合到溶劑中形成溶液時(shí)，將所述混合液加熱以完全溶解起始原料可能是必須的。如果加熱不能使溶液澄清，可稀釋或過濾所述混合液。關(guān)于過濾，熱的混合液可能通過濾紙、玻璃纖維或其它膜性材料、或澄清劑如硅藻土。根據(jù)所用儀器和溶液的濃度及溫度，可能需要將過濾裝置預(yù)熱以避免過早的結(jié)晶。
也可改變所述條件以誘導(dǎo)沉淀。產(chǎn)生沉淀的優(yōu)選方法是降低所述溶劑的溶解度。例如通過冷卻溶劑，可降低所述溶劑的溶解度。
在一個(gè)實(shí)施方案中，向溶液中加入抗-溶劑以降低其對(duì)某一特殊化合物的溶解度，由此產(chǎn)生沉淀。另一個(gè)加速結(jié)晶的方法是接種產(chǎn)物的晶體或用玻璃棒刮擦結(jié)晶管的內(nèi)表面。另外，結(jié)晶也可在沒有任何誘導(dǎo)時(shí)自發(fā)發(fā)生。本發(fā)明強(qiáng)調(diào)兩種實(shí)施方案，其中纈沙坦特殊形式的結(jié)晶自發(fā)發(fā)生或者如果誘導(dǎo)是決定性的，則由誘導(dǎo)或加速產(chǎn)生。
本發(fā)明的方法中所用的起始原料可以是任何結(jié)晶或非晶型纈沙坦，包括任何溶劑合物和水合物。在纈沙坦成為溶液的過程中，由于在溶液中失去了任何固態(tài)結(jié)構(gòu)，所述起始原料的形式只具有最小的意義。在混懸或干燥過程中，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，起始原料有時(shí)可產(chǎn)生差異。
本發(fā)明的藥物制劑含有結(jié)晶纈沙坦，如與纈沙坦的其他形式混合的本文中公開的任選的一種、或純化的非晶型纈沙坦。通過本發(fā)明的過程制備的纈沙坦用于藥物制劑是理想的。除了活性成分外，本發(fā)明的所述藥用組合物可含有一種或多種賦形劑。為了不同的目的，向所述組合物中加入賦形劑。
稀釋劑可增加固體藥用組合物的體積，并可使含有所述組合物的藥物劑型更容易被患者和護(hù)理人員處理。用于固體組合物的稀釋劑包括，例如微晶纖維素(如Avicel)、微細(xì)(microfine)纖維素、乳糖、淀粉、預(yù)凝膠化淀粉、碳酸鈣、硫酸鈣、糖、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(如Eudragit)、氯化鉀、粉末纖維素、氯化鈉、山梨醇和滑石粉。
被壓成劑型如片劑的固體藥用組合物可包含賦形劑，所述賦形劑的功能包括在受壓后輔助活性成分與其他賦形劑粘合在一起。用于固體藥用組合物的粘合劑包括阿拉伯膠、海藻酸、卡波姆(例如carbopol)、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如Klucel)、羥丙基甲基纖維素(例如Methocel)、液體葡萄糖、硅酸鋁鎂、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮(例如Kollidon、Plasdone)、預(yù)凝膠化淀粉、海藻酸鈉和淀粉。
通過將崩解劑加入到所述組合物中可增加被壓制的固體藥用組合物在患者胃中的溶解率。崩解劑包括海藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(例如Ac-Di-Sol、Primellose)、膠態(tài)二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(例如Kollidon、Polyplasdone)、瓜爾膠、硅酸鋁鎂、甲基纖維素、微晶纖維素、聚克立林鉀、粉末纖維素、預(yù)凝膠化淀粉、藻酸鈉、羥基乙酸淀粉鈉(例如Explotab)和淀粉。
加入助流劑可以改善非壓縮的固體組合物的流動(dòng)性并改善定量的精確度。可以用作助流劑的賦形劑包括膠狀的二氧化硅、三硅酸鎂、粉末纖維素、淀粉、滑石粉和磷酸三鈣。
當(dāng)通過將粉末組合物壓縮形成如片劑的劑型時(shí)，所述組合物經(jīng)受了沖床和沖模(dye)的壓力。有些賦形劑和活性成分具有在沖床和沖模表面粘附的傾向，這可導(dǎo)致所述產(chǎn)品具有凹痕和其它的不均勻表面。在所述組合物中加入潤滑劑可減少粘附并使所述產(chǎn)品容易從沖模中脫出。潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、甘油棕櫚硬脂酸酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酰延胡索酸鈉、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸鋅。
調(diào)味劑和增香劑使所述劑型對(duì)患者更適口?？砂诒景l(fā)明的組合物中的藥物常用的調(diào)味劑和增香劑包括麥芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、檸檬酸、延胡索酸、乙基麥芽酚和酒石酸。
固體和液體組合物也可用任何藥學(xué)上可接受的著色劑染色以改善它們的外觀和/或有利于患者識(shí)別藥物及單位劑量水平。
在本發(fā)明的液體的藥用組合物中，纈沙坦及任何其它固體賦形劑溶解或懸浮在液體載體例如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。
液體藥用組合物可包含乳化劑以將活性成分或其它不能溶于液體載體的賦形劑均勻地分散在組合物各處。能用于本發(fā)明液體組合物的乳化劑包括，例如，明膠、蛋黃、酪蛋白、膽固醇、阿拉伯膠、西黃蓍膠、鹿角菜膠、果膠、甲基纖維素、卡波姆、十八醇十六醇混合物和十六醇。
本發(fā)明的液體藥用組合物也可包含粘度增強(qiáng)劑以改善產(chǎn)品的口感和/或?qū)ξ改c道內(nèi)層的覆蓋。這樣的粘度增強(qiáng)劑包括阿拉伯膠、皂土藻酸、卡波姆、羧甲基纖維素鈣或鈉、十八醇十六醇混合物、甲基纖維素、乙基纖維素、明膠瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糖糊精、聚乙烯醇、聚維酮、碳酸丙烯酯、藻酸丙二醇酯、藻酸鈉、羥基乙酸淀粉鈉、西黃蓍膠淀粉和黃原膠。
可加入甜味劑例如山梨醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、天冬甜素、果糖、甘露醇和轉(zhuǎn)化糖以改善味道。
可加入對(duì)吸收而言是安全水平的防腐劑和絡(luò)合劑例如醇、苯甲酸鈉、丁羥甲苯、丁羥茴醚和乙二胺四乙酸以改善貯存的穩(wěn)定性。
根據(jù)本發(fā)明，液體組合物也可包含緩沖液例如葡萄糖酸、乳酸、檸檬酸或乙酸、葡萄糖酸鈉、乳酸鈉、檸檬酸鈉或乙酸鈉。藥劑師根據(jù)經(jīng)驗(yàn)及參考本領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程和有關(guān)文獻(xiàn)可以很容易就確定賦形劑及其量的選擇。
本發(fā)明的固體組合物包括粉劑、顆粒劑、凝聚物及壓緊的組合物。劑量包括適用于口服、口腔含化的、直腸、非腸道(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))、吸入的和眼的給藥劑量。雖然對(duì)任何病例來說最適合的給藥取決于所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性，但是本發(fā)明最優(yōu)選的給藥途徑是口服。劑量可以很方便地以單位劑型包裝并通過任何藥學(xué)領(lǐng)域內(nèi)眾所周知的方法制備。劑型包括例如片劑、粉劑、膠囊、栓劑、香囊劑(sachets)、糖錠劑和錠劑的固體劑型，以及液體糖漿、混懸液和酏劑。
本發(fā)明的劑型可以是含有組合物(優(yōu)選本發(fā)明的粉末或粒狀固體組合物)的膠囊，外殼軟或硬都可以。外殼可以用明膠及任選含有可塑劑例如甘油和山梨醇，及遮光劑或著色劑而制成。
根據(jù)本領(lǐng)域所知的方法可將活性成分和賦形劑配制成組合物及劑型。
用于制成片劑或填充膠囊的組合物可用濕法制粒來制備。在濕法制粒中，粉劑內(nèi)部分或全部活性成分及賦形劑被摻和并且然后進(jìn)一步混合在液體(通常是水)中，使粉末凝成顆粒。將顆粒篩選和/或碾磨、干燥，然后將其篩選和/或碾磨成所需的粒度。然后可將顆粒壓片，或可在壓片前加入其它賦形劑例如助流劑和/或潤滑劑。
壓片的組合物可用干法摻和常規(guī)地制備。例如，活性成分和賦形劑摻和的組合物可被壓緊為預(yù)壓片或?qū)樱缓蟊环鬯槌蓧壕o的顆粒。隨后被壓緊的顆粒可被壓制為片劑。
除干法制粒外，用直接壓制技術(shù)也可以將摻和的組合物直接壓制為壓緊的劑型。直接壓片可產(chǎn)生沒有顆粒的更均勻的片劑。特別適用于直接壓制片劑的賦形劑包括微晶纖維素、噴霧干燥乳糖、磷酸氫鈣二水合物和膠體二氧化硅。本領(lǐng)域有經(jīng)驗(yàn)及從事直接壓制片劑的特殊配制的技術(shù)人員知道在直接壓制片劑中這些及其它賦形劑的正確用途。
雖然本發(fā)明的填充膠囊可包含任何前面提到的根據(jù)壓片而描述的摻和物及顆粒，但它們并不經(jīng)歷最終的壓片步驟。
本發(fā)明的固體組合物包括粉劑、顆粒劑、凝聚物及壓緊的組合物。劑量包括適用于口服、口腔含化的、直腸、非腸道(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))、吸入的和眼的給藥劑量。雖然對(duì)任何病例來說最適合的給藥取決于所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性，但是本發(fā)明最優(yōu)選的給藥途徑是口服。劑量可以很方便地以單位劑型包裝并通過任何藥學(xué)領(lǐng)域內(nèi)眾所周知的方法制備。
可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法將所述活性成分和賦形劑配制到所述組合物和劑型中。可將公開于美國專利第6,485,745號(hào)和第6,395,728號(hào)的固體的口服劑型作為指導(dǎo)應(yīng)用。DIOVAN的劑量和劑型也可以作為指導(dǎo)應(yīng)用。劑量優(yōu)選從約10mg到約1280mg，更優(yōu)選從約20mg到約640mg，最優(yōu)選從約40mg到約320mg。
優(yōu)選通過從乙酸乙酯中獲得的固體，接著干燥得到非晶型制備用于本發(fā)明的藥用組合物的活性藥物成分。優(yōu)選通過加熱溶于乙酸乙酯的纈沙坦以獲得溶液，優(yōu)選用I型纈沙坦種晶該溶液，并將所述溶液冷卻至約-20℃到約20℃的溫度來制備所述固體。在例如過濾后回收所述固體，干燥所述固體以獲得非晶型。
可通過例如在真空烘箱中加熱，優(yōu)選在約40℃到約50℃的溫度、約100mmHg以下的壓力下，干燥濕的固體。當(dāng)LOD達(dá)到2％時(shí)可停止所述步驟。也可在干燥后用流體化的氮?dú)鈿夥?，特別是當(dāng)LOD較高如約6％時(shí)，或者在不同條件下用流化床進(jìn)一步處理所述固體。
儀器
采用固態(tài)探測儀裝備的SCINTAG粉末-X射線衍射模型X’TRA，應(yīng)用本領(lǐng)域已知的方法獲得X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)。采用了1.5418的銅輻射。帶有圓形的零背景的石英盤和圓形的鋁樣品貯罐，具有大小為25(直徑)*0.5(深度)mm的空穴。采用Mettler 821 Stare進(jìn)行DSC分析。所述樣品的重量大約為5mg，在從30℃到約200℃范圍內(nèi)，以10℃/分鐘的速率掃描所述樣品。用流速為40ml/分鐘的氮?dú)獠粩鄡艋龊嫦?。使用?個(gè)孔的蓋子蓋住的標(biāo)準(zhǔn)40ml鋁坩堝。
實(shí)施例
純化的非晶型纈沙坦
實(shí)施例1
從醋酸叔丁酯中
將2g纈沙坦溶于15ml回流的t-BuOAc中，形成溶液。將所述溶液在緩慢攪拌下冷卻至室溫、冷卻至0℃并靜置2小時(shí)。過濾所述沉淀并在濾器上保持10分鐘。X-射線分析顯示所述樣品具有III型結(jié)晶。將所述樣品在50℃/10mmHg下干燥2小時(shí)，X-射線分析顯示所述干燥樣品是純化的非晶型，并在DSC中可檢測到吸熱峰。
實(shí)施例2
從甲基叔丁醚中
將5g纈沙坦溶于20ml回流的MTBE中，將形成的溶液在緩慢攪拌下冷卻至室溫、然后冷卻至0℃并靜置3小時(shí)。過濾沉淀，在濾器上保持10分鐘并在50℃/10mmHg下干燥2小時(shí)。X-射線分析顯示所述樣品是純化的非晶型，并在DSC中未檢測到吸熱峰。
實(shí)施例3
從異乙醚中
將2g纈沙坦溶于35ml i-Pr2O中，回流1小時(shí)，大多數(shù)纈沙坦形成粘稠的膠狀殘?jiān)?。傾析所述溶劑并將殘?jiān)?0℃/10mmHg下干燥2小時(shí)。X-射線分析顯示所述樣品是純化的非晶型，并在DSC中未檢測到吸熱峰。
實(shí)施例4
從乙醇-水混合液中
將2g纈沙坦溶于10ml乙醇中并在劇烈攪拌下慢慢加入20ml水。將混合液冷卻至0℃并靜置至纈沙坦完全沉淀為白色粘稠的團(tuán)塊。傾析溶劑并將殘?jiān)?0℃/10mmHg下干燥3小時(shí)。X-射線分析顯示所述樣品是純化的非晶型，并在DSC中未檢測到吸熱峰。
實(shí)施例5
從二甲基甲酰胺-水混合液中
將2g纈沙坦溶于10ml DMF中并在劇烈攪拌下慢慢加入20ml水。將混合液冷卻至0℃并靜置至所有纈沙坦沉淀為白色粘稠的團(tuán)塊。傾析溶劑并將殘?jiān)?0℃/10mmHg下干燥6小時(shí)。X-射線分析顯示所述樣品是純化的非晶型，并在DSC中未檢測到吸熱峰。
實(shí)施例6
從丙酮-水混合液中
將2g纈沙坦溶于10ml丙酮中并在劇烈攪拌下慢慢加入20ml水。將混合液冷卻至0℃并靜置至所有纈沙坦沉淀為白色粘稠的團(tuán)塊。傾析所述溶劑并將所述殘留物在60℃/10mmHg下干燥3小時(shí)。X-射線分析顯示所述樣品是純化的非晶型，并在DSC中未檢測到吸熱峰。
實(shí)施例7
從水中
將2g纈沙坦混懸于20ml水中并在45℃下攪拌1小時(shí)。緩慢攪拌所產(chǎn)生的混懸液并冷卻至室溫，然后冷卻至0℃并靜置2小時(shí)。過濾所述沉淀并在濾器上保持10分鐘。X-射線分析顯示所述干燥的樣品是純化的非晶型。
實(shí)施例8
從四氫呋喃中
將5g纈沙坦溶于5ml回流的THF中。在冷卻下未觀察到結(jié)晶。減壓除去溶劑并將所述樣品在50℃/10mmHg下干燥2小時(shí)。X-射線分析顯示所述樣品是純化的非晶型。樣品的DSC熱分析圖中未顯示吸熱峰。
實(shí)施例9
從二噁烷中
將5g纈沙坦加熱溶解于5ml的二噁烷中。在冷卻下未觀察到結(jié)晶。減壓除去溶劑并將所述樣品在50℃/10mmHg下干燥4小時(shí)。X-射線分析顯示所述樣品是純化的非晶型。樣品的DSC熱分析圖中未顯示吸熱峰。
實(shí)施例10
從乙醇中
將5g纈沙坦加熱溶解于5ml的乙醇中。在冷卻下未觀察到結(jié)晶。減壓除去溶劑并將所述樣品在50℃/10mmHg下干燥3小時(shí)。X-射線分析顯示所述樣品是純化的非晶型。樣品的DSC熱分析圖中未顯示吸熱峰。
實(shí)施例11
從異丙醇中
將5g纈沙坦加熱溶解于5ml的異丙醇中。在冷卻下未觀察到結(jié)晶。減壓除去溶劑并將所述樣品在50℃/10mmHg下干燥2小時(shí)。X-射線分析顯示所述樣品是純化的非晶型。
實(shí)施例12
從乙醚中
將3g纈沙坦溶于5ml的乙醚中。減壓蒸發(fā)溶劑并將所述樣品在50℃/10mmHg下干燥2小時(shí)。X-射線分析同樣顯示所述樣品為非晶型。
實(shí)施例13
從酸/堿的水溶液中
將3g纈沙坦溶于氫氧化鈉的水溶液(pH～12)中，并用3N的HCl水溶液酸化所產(chǎn)生的溶液至pH 2。通過抽吸過濾、擠壓和保留20分鐘收集所述沉淀。X-射線分析顯示所述樣品是非晶型。將所述樣品在50℃/10mmHg下干燥4小時(shí)。所述樣品同樣由X-射線顯示為非晶型。
基本非晶型的纈沙坦
實(shí)施例14
從甲醇中
將5g纈沙坦加熱溶解于5ml的甲醇中。在冷卻下未觀察到結(jié)晶。減壓除去溶劑并將所述樣品在50℃/10mmHg下干燥2小時(shí)。X-射線分析顯示所述樣品基本上為非晶型，并且在DSC中可見到在約80℃時(shí)的約2J/g的吸熱峰。
實(shí)施例15
從庚烷中
將2g纈沙坦混懸于20ml庚烷中并在70℃下攪拌1小時(shí)。緩慢攪拌所產(chǎn)生的混懸液并冷卻至室溫，然后冷卻至0℃并靜置2小時(shí)。過濾所述沉淀并在濾器上保持10分鐘。X-射線分析顯示所述樣品基本上是非晶型。將所述樣品在50℃/10mmHg下干燥2小時(shí)。X-射線分析顯示所述干燥的樣品基本上是非晶型，并且在DSC中可見到在約100℃時(shí)的約3J/g的吸熱峰。
實(shí)施例16
從環(huán)己烷中
將2g纈沙坦混懸于20ml環(huán)己烷中并在70℃下攪拌1小時(shí)。緩慢攪拌所產(chǎn)生的混懸液并冷卻至室溫，然后冷卻至0℃并靜置2小時(shí)。過濾所述沉淀并在濾器上保持10分鐘。X-射線分析顯示所述樣品基本上是非晶型。將所述樣品在50℃/10mmHg下干燥2小時(shí)。X-射線分析顯示所述干燥的樣品基本上是非晶型，并且在DSC中可見到在約100℃時(shí)的約12J/g的吸熱峰。
實(shí)施例17
從乙酸乙酯中
將2g纈沙坦溶于15ml回流的乙酸乙酯中，緩慢攪拌下，使所產(chǎn)生的溶液冷卻至室溫，然后冷卻至0℃并靜置2小時(shí)。過濾所述沉淀并在濾器上保持10分鐘。X-射線分析顯示所述樣品結(jié)晶為I型。將所述樣品在50℃/10mmHg下干燥2小時(shí)。X-射線分析顯示所述干燥的樣品基本上是非晶型，并且在DSC中可見到在約100℃時(shí)的約10J/g的吸熱峰。
實(shí)施例18
從丙酮中
將5g纈沙坦溶于5ml回流的丙酮中。緩慢攪拌下，使所產(chǎn)生的溶液冷卻至室溫，然后冷卻至0℃并靜置2小時(shí)。過濾所述沉淀并在濾器上保持10分鐘，并將所述樣品在50℃/10mmHg下干燥2小時(shí)。X-射線分析顯示所述樣品為基本非晶型，并在DSC中可見到在約80℃時(shí)的約3J/g的吸熱峰。
實(shí)施例19
從醋酸正丁酯中
將5g纈沙坦溶于20ml回流的醋酸正丁酯中，緩慢攪拌下，使所產(chǎn)生的溶液冷卻至室溫，然后冷卻至0℃并靜置3小時(shí)。過濾所述沉淀并在濾器上保持10分鐘。X-射線分析顯示所述樣品結(jié)晶為VII型。將所述樣品在50℃/10mmHg下干燥2小時(shí)，而X-射線分析顯示所述干燥的樣品基本上是非晶型，并且在DSC中可見到在約90℃時(shí)的約9J/g的吸熱峰。
纈沙坦II型
實(shí)施例20
從甲苯中
將2g纈沙坦混懸于20ml的甲苯中并加熱至回流。在回流點(diǎn)，纈沙坦熔化并與甲苯一起形成乳液。緩慢攪拌所產(chǎn)生的乳液并冷卻至室溫，然后冷卻至0℃并靜置2小時(shí)。過濾所述玻璃樣的沉淀并在濾器上保持20分鐘。X-射線分析顯示所述樣品結(jié)晶為II型。將所述樣品在50℃/10mmHg下干燥4小時(shí)，而X-射線分析顯示所述干燥的樣品結(jié)晶為II型。
VI型的制備
實(shí)施例21
從2-己酮中
在80℃將5g纈沙坦溶于20ml的2-己酮中。緩慢攪拌下，使所產(chǎn)生的溶液冷卻至室溫，然后冷卻至0℃并靜置2小時(shí)。過濾所述沉淀并在濾器上保持10分鐘。X-射線分析顯示所述樣品結(jié)晶為VII型。將所述樣品在50℃/10mmHg下干燥4小時(shí)，而X-射線分析顯示所述干燥的樣品結(jié)晶為VI型。
VIII型的制備
實(shí)施例22
從甲乙酮中
將5g纈沙坦溶于20ml回流的MEK中。緩慢攪拌下，使所產(chǎn)生的溶液冷卻至室溫，然后冷卻至0℃并靜置2小時(shí)。過濾所述沉淀并在濾器上保持10分鐘。X-射線分析顯示所述樣品結(jié)晶為I型。將所述樣品在50℃/10mmHg下干燥3小時(shí)，而X-射線分析顯示所述干燥的樣品結(jié)晶為VIII型。
IX型的制備
實(shí)施例23
從硝基甲烷中
在80℃，將2g纈沙坦溶于15ml的MeNO2中。緩慢攪拌下，使所產(chǎn)生的溶液冷卻至室溫，然后冷卻至0℃并靜置2小時(shí)。過濾所述沉淀并在濾器上保持10分鐘。X-射線分析顯示所述樣品基本上是非晶型。將所述樣品在50℃/10mmHg下干燥4小時(shí)，而X-射線分析顯示所述干燥的樣品結(jié)晶為IX型。
實(shí)施例24
從乙腈中
將5g纈沙坦溶于5ml回流的MeCN中。緩慢攪拌下，使所產(chǎn)生的溶液冷卻至室溫，然后冷卻至0℃并靜置2小時(shí)。過濾所述沉淀并在濾器上保持10分鐘。X-射線分析顯示所述樣品結(jié)晶為IV型。將所述樣品在50℃/10mmHg下干燥3小時(shí)，而X-射線分析顯示所述干燥的樣品結(jié)晶為IX型。
X型纈沙坦
實(shí)施例26
將5g纈沙坦溶于20ml回流的n-BuOAc中。緩慢攪拌下，使所產(chǎn)生的溶液冷卻至室溫，然后冷卻至0℃并靜置3小時(shí)。過濾所述沉淀并在濾器上保持10分鐘，在50℃/10mmHg下干燥2小時(shí)(干燥樣品)，并回收X型。
XI型纈沙坦
實(shí)施例27
在50℃將1g纈沙坦(II型)用10ml的甲苯研磨0.5小時(shí)。將所述混懸液冷卻至0-4℃，過濾并在50℃/10mmHg下干燥2小時(shí)，并回收XI型。
實(shí)施例28
室溫下將1g纈沙坦(VII型)放置于甲苯蒸氣氣氛中2周，并回收XI型。
基本非晶型的纈沙坦
實(shí)施例29
室溫下將1g纈沙坦(V型)放置于己烷蒸氣氣氛中2周，并回收基本非晶型的纈沙坦。
實(shí)施例30
室溫下將1g纈沙坦(VI型)放置于己烷蒸氣氣氛中2周，并回收基本非晶型的纈沙坦。
實(shí)施例31
室溫下將1g纈沙坦(VII型)放置于己烷蒸氣氣氛中2周，并回收基本非晶型的纈沙坦。
XIII型纈沙坦
實(shí)施例32
于室溫下，將1g纈沙坦(III型)放置于水蒸氣氣氛中2周，并回收XIII型。
實(shí)施例33
于室溫下，將1g纈沙坦(V型)放置于水蒸氣氣氛中2周，并回收XIII型。
實(shí)施例34
于室溫下，將1g纈沙坦(VI型)放置于水蒸氣氣氛中2周，并回收XIII型。
實(shí)施例35
于室溫下，將1g纈沙坦(VII型)放置于水蒸氣氣氛中2周，并回收XIII型。
實(shí)施例36
于室溫下，將1g纈沙坦(VIII型)放置于水蒸氣氣氛中2周，并回收XIII型。
實(shí)施例37
于室溫下，將1g纈沙坦(IX型)放置于水蒸氣氣氛中2周，并回收XIII型。
實(shí)施例38
于室溫下，將1g纈沙坦(非晶型)放置于水蒸氣氣氛中2周，并回收XIII型。
濕的、粗制的和干燥的纈沙坦的制備
實(shí)施例39濕的纈沙坦的制備
將粗制的、濕的纈沙坦(9.7Kg)和EtOAc(46.3L)加入裝配有機(jī)械攪拌器、冷凝器和溫度計(jì)的100升的反應(yīng)器中。然后加熱夾套至50℃并以95rpm的轉(zhuǎn)速攪拌直至出現(xiàn)清澈的溶液。在此溫度下持續(xù)攪拌1小時(shí)。然后將所述清澈的溶液冷卻至33-38℃并種晶5.1gVLS以使纈沙坦結(jié)晶。在加入結(jié)束后，在34-36℃繼續(xù)攪拌約1小時(shí)，然后在2小時(shí)內(nèi)冷卻至23-25℃并在此溫度下維持?jǐn)嚢?.5小時(shí)。然后在2.5小時(shí)內(nèi)將結(jié)晶漿料冷卻至0℃(±5℃)并在此溫度下維持?jǐn)嚢?.5小時(shí)。然后過濾所述結(jié)晶漿液并用EtOAc(5.1L)洗滌，獲得8.8Kg濕的物質(zhì)。用XRD分析所述物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)其為I型(參見圖23)。
實(shí)施例39攪拌下用真空干燥器干燥濕的纈沙坦
將根據(jù)實(shí)施例38制備的600g纈沙坦放入干燥器，同時(shí)在真空(小于60mmHg)下加熱到45℃。保持所述固體2小時(shí)，但不攪拌，然后進(jìn)行攪拌(15-20rpm)約7小時(shí)直至干燥損失不超過2％。其XRD圖案顯示所述物質(zhì)基本上是非晶型，而DSC顯示具有焓29J/g的吸熱峰。
實(shí)施例40攪拌下用真空干燥器干燥濕的纈沙坦，然后用濕的氮?dú)庠鰸?br> 將根據(jù)實(shí)施例38制備的600g纈沙坦放入干燥器，同時(shí)在真空下加熱到45℃(小于60mmHg)。保持所述固體2小時(shí)，但不攪拌，然后進(jìn)行攪拌(15-20rpm)約4小時(shí)直至干燥損失達(dá)到6.5％。于50℃、攪拌(20rpm)下，將如此獲得的固體60g加入0.5L反應(yīng)器中。向所述固體通入流動(dòng)的濕潤氮?dú)庵?小時(shí)。然后停用氮?dú)獠⑺龉腆w置于真空下(小于30mmHg)3小時(shí)。停止真空并向其中通入流動(dòng)的濕潤的氮?dú)?小時(shí)(將氮?dú)夤呐萃ㄟ^一個(gè)水管進(jìn)行氮?dú)獾脑鰸褡饔?。然后再次停用所述氮?dú)獠⑺龉腆w再次置于真空下(小于30mmHg)5小時(shí)。其XRD圖案顯示所述物質(zhì)基本上是非晶型，而DSC顯示具有焓29J/g的吸熱峰。
實(shí)施例41攪拌下用真空干燥器干燥所述濕的纈沙坦，然后用流化床增濕
將實(shí)施例39獲得的85g原料(攪拌干燥后LOD＝2％)放入30-40℃的流化床中13小時(shí)。其XRD圖案顯示所述物質(zhì)基本上是非晶型，而DSC顯示具有焓29J/g的吸熱峰。
實(shí)施例42粗品纈沙坦的制備
在環(huán)境溫度、攪拌下，將三苯甲基纈沙坦(30Kg)、丙酮(120L)、水(31L)和66％硫酸的水混合液(8.4Kg)加入裝配有機(jī)械攪拌器、冷凝器和溫度計(jì)的460升的反應(yīng)器中。然后加熱所述混懸液至35-40℃并以80-100rpm的轉(zhuǎn)速攪拌約6小時(shí)直至反應(yīng)結(jié)束(由TLC監(jiān)測)。向所述溶液中加入水(38L)，然后冷卻所述溶液至22±5℃，并且當(dāng)溫度維持在35℃以下時(shí)，用47％氫氧化鈉的水混合液(14.4Kg)堿化。在加入結(jié)束后，溫度是30℃而pH是12-13。然后將反應(yīng)器的夾套加熱到45℃并在真空(小于150mmHg)下蒸餾反應(yīng)混合液中的丙酮。蒸餾結(jié)束后將所述夾套冷卻至30℃，加入水(30L)和EtOAc(66L)。對(duì)所述2相攪拌30分鐘，停止攪拌約25分鐘。分離所述2相。
將如此獲得的水相放回反應(yīng)器并加入EtOAc(33L)，攪拌30分鐘，然后停止攪拌30分鐘，進(jìn)行2相的分離。將所述水相放回反應(yīng)器并當(dāng)溫度維持在30℃以下時(shí)，用66％硫酸的水混合液(8.4Kg)酸化直至pH在2-3之間。然后加入EtOAc(150L)并攪拌30分鐘，然后停止攪拌30分鐘，進(jìn)行2相的分離并去除水相。然后將反應(yīng)器的夾套加熱到45℃并在真空(小于150mmHg)下蒸餾有機(jī)相。然后加入EtOAc(90L)并在與前述同樣的條件下蒸餾。所述蒸餾導(dǎo)致反應(yīng)器中的固體殘留。然后停止真空并當(dāng)反應(yīng)器被加熱到50℃時(shí)加入EtOAc(110L)直至得到幾乎清澈的溶液。在過濾再循環(huán)時(shí)繼續(xù)加熱1小時(shí)。然后將所述清澈的溶液冷卻至33-38℃并種入15g纈沙坦晶種。在加入結(jié)束后，在33-38℃維持所述攪拌0.5小時(shí)，然后在2小時(shí)內(nèi)冷卻至23-25℃并在此溫度下維持?jǐn)嚢?.5小時(shí)。然后在2小時(shí)內(nèi)將結(jié)晶漿料冷卻至0-2℃并在此溫度下維持?jǐn)嚢?.5小時(shí)。然后離心過濾所述混懸液，用EtOAc(15L)洗滌，獲得30.3Kg濕的物質(zhì)。
具有這樣描述的帶有特別優(yōu)選的實(shí)施方案和示例性實(shí)施例的所述發(fā)明，在不背離在說明書中公開的本發(fā)明的精神和范圍下，本領(lǐng)域人員可以知道對(duì)描述和舉例說明的本發(fā)明進(jìn)行修改。所列的實(shí)施例是為了幫助理解本發(fā)明而不是為了，而且也不應(yīng)該解釋為，在任何方面對(duì)其范圍的限制。所述實(shí)施例不包括常規(guī)方法的詳細(xì)描述。這些方法已為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知并已在許多刊物上有描述?？蓪olymorphism in Pharmaceutical Solids，Drugs and thePharmaceutical Sciences，第95卷用作指導(dǎo)。本文提及的所有參考均結(jié)合到全文中。
在權(quán)利要求書中圓括號(hào)里的各種多晶型形式的標(biāo)記僅僅是為了參考的目的，并不是為了限制權(quán)利要求。
權(quán)利要求
1.一種制備非晶型纈沙坦的方法，該方法包括以下步驟
a)從溶于選自甲基叔丁醚和丙酮的溶劑的纈沙坦溶液中沉淀非晶型纈沙坦；和
b)回收非晶型纈沙坦。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶劑是甲基叔丁醚。
3.一種制備非晶型纈沙坦的方法，該方法包括以下步驟
a)從水和溶劑的混合物沉淀非晶型纈沙坦，所述溶劑選自乙醇、DMF、丙酮及其混合物；和
b)回收沉淀的非晶型纈沙坦。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述沉淀通過將作為抗-溶劑的水與纈沙坦溶于溶劑中的溶液混合而進(jìn)行。
5.一種制備非晶型纈沙坦的方法，該方法包括以下步驟
a)制備纈沙坦溶于選自四氫呋喃、二噁烷、乙醇、異丙醇、乙醚和甲醇的溶劑的溶液；和
b)除去所述溶劑。
6.權(quán)利要求5的方法，其中除去溶劑通過蒸發(fā)進(jìn)行。
7.權(quán)利要求5的方法，其中所述溶劑選自四氫呋喃、二噁烷、乙醇、異丙醇和乙醚。
8.一種制備非晶型纈沙坦的方法，該方法包括以下步驟
a)將纈沙坦混懸于選自水和C5-C12飽和烴的溶劑中以獲得非晶型纈沙坦；和
b)回收非晶型纈沙坦。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述混懸步驟包括加熱。
10.權(quán)利要求8的方法，其中所述溶劑是水。
11.權(quán)利要求8的方法，其中所述烴是庚烷或環(huán)己烷。
12.一種制備非晶型纈沙坦的方法，該方法包括以下步驟
a)酸化纈沙坦的堿性水溶液，其中所述酸化引起非晶型纈沙坦的沉淀；和
b)回收沉淀的非晶型纈沙坦。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述酸化產(chǎn)生從約2到約5的pH。
14.一種制備非晶型纈沙坦的方法，該方法包括以下步驟
a)在二異丙基醚中加熱纈沙坦以獲得非晶型纈沙坦；和
b)回收非晶型纈沙坦。
15.一種制備非晶型纈沙坦的方法，該方法包括加熱選自III型或VII型的纈沙坦晶型的步驟。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述III型纈沙坦通過從醋酸正丁酯中結(jié)晶制備。
17.非晶型纈沙坦，其中所述非晶型具有缺少約1J/g以上熔點(diǎn)的DSC熱分析圖。
18.權(quán)利要求17的非晶型纈沙坦，其中所述熔點(diǎn)缺少約80℃到約100℃的范圍。
19.一種制備具有在5.4、13.0、16.3、19.5、20.7、23.4±0.2度2-θ處有峰的XRPD圖案的結(jié)晶纈沙坦(I型)的方法，該方法包括以下步驟
a)加熱溶于選自甲乙酮和乙酸乙酯的溶劑中的纈沙坦溶液；
b)將所述溶液冷卻至約-20℃到20℃的溫度以誘導(dǎo)結(jié)晶；和
c)在不加熱下回收結(jié)晶纈沙坦。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述溶劑是甲乙酮。
21.一種制備具有在約5.7、13.6、18.0±0.2度2-θ處有峰的XRPD圖案的結(jié)晶纈沙坦(VIII型)的方法，該方法進(jìn)一步包括加熱權(quán)利要求20的纈沙坦的步驟。
22.一種結(jié)晶纈沙坦(II型)，其特征是XRPD圖案在5.8、12.7、14.0、17.6、20.8、22.5±0.2度2-θ處有峰。
23.權(quán)利要求22的結(jié)晶纈沙坦，它具有基本如圖5所示的XRPD圖案。
24.一種制備權(quán)利要求22的結(jié)晶纈沙坦的方法，該方法包括以下步驟
a)從纈沙坦在C5-C12芳烴中的乳液或溶液中結(jié)晶出所述結(jié)晶纈沙坦，和
b)回收所述結(jié)晶纈沙坦。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述芳烴是甲苯。
26.權(quán)利要求24的方法，該方法還包括干燥所述結(jié)晶纈沙坦。
27.通過權(quán)利要求24的方法制備的結(jié)晶纈沙坦。
28.一種結(jié)晶纈沙坦(III型)，所述纈沙坦具有在5.1、10.1、15.3、18.6±0.2度2-θ處有峰的XRPD圖案。
29.權(quán)利要求28的結(jié)晶纈沙坦，它具有基本如圖6所示的XRPD圖案。
30.一種制備權(quán)利要求28的結(jié)晶纈沙坦的方法，該方法包括以下步驟
a)從纈沙坦的乙酸叔-丁酯溶液中結(jié)晶出所述結(jié)晶纈沙坦，和
b)回收所述結(jié)晶纈沙坦。
31.通過權(quán)利要求30的方法制備的結(jié)晶纈沙坦。
32.一種結(jié)晶纈沙坦(IV型)，它具有在6.2、10.7、14.5、15.7、19.0、23.5、24.8±0.2度2-θ處有峰的XRPD圖案。
33.權(quán)利要求32的結(jié)晶纈沙坦，它具有基本如圖7所示的XRPD圖案。
34.一種制備權(quán)利要求32的結(jié)晶纈沙坦的方法，該方法包括以下步驟
a)從纈沙坦的乙睛溶液中結(jié)晶出所述結(jié)晶纈沙坦，和
b)回收所述結(jié)晶纈沙坦。
35.通過權(quán)利要求34的方法制備的結(jié)晶纈沙坦。
36.一種制備IX型纈沙坦的方法，該方法還包括加熱回收的權(quán)利要求34的結(jié)晶纈沙坦的步驟。
37.一種結(jié)晶纈沙坦(VI型)，其特征是XRPD圖案在5.5、13.3、14.3、17.7、21.1、22.3±0.2度2-θ處有峰。
38.權(quán)利要求37的結(jié)晶纈沙坦，它具有基本如圖8所示的XRPD圖案。
39.一種制備權(quán)利要求37的結(jié)晶纈沙坦的方法，該方法包括加熱VII型結(jié)晶纈沙坦的步驟。
40.權(quán)利要求39的方法，其中所述VII型通過從2-己酮中結(jié)晶獲得。
41.一種結(jié)晶纈沙坦(VII型)，其特征是XRPD圖案在5.2、15.2、15.9、18.6、22.8、23.6±0.2度2-θ處有峰。
42.權(quán)利要求41的結(jié)晶纈沙坦，它具有基本如圖9所示的XRPD圖案。
43.一種制備權(quán)利要求41的結(jié)晶纈沙坦的方法，該方法包括以下步驟
a)從溶于選自2-己酮和醋酸正丁酯的溶劑的纈沙坦溶液中結(jié)晶出所述結(jié)晶纈沙坦，和
b)回收所述結(jié)晶纈沙坦。
44.一種制備VI型結(jié)晶纈沙坦的方法，該方法包括加熱權(quán)利要求41的結(jié)晶纈沙坦的步驟。
45.一種結(jié)晶纈沙坦(VIII型)，其特征是XRPD圖案在約5.7、13.6、18.0±0.2度2-θ處有峰。
46.權(quán)利要求45的結(jié)晶纈沙坦，它具有基本如圖10所示的XRPD圖案。
47.一種制備VIII型結(jié)晶纈沙坦的方法，該方法包括加熱I型結(jié)晶纈沙坦的步驟。
48.一種結(jié)晶纈沙坦(IX型)，其特征是XRPD圖案在6.3、14.0、17.9±0.2度2-θ處有峰。
49.權(quán)利要求48的結(jié)晶纈沙坦，它具有基本如圖11所示的XRPD圖案。
50.一種制備權(quán)利要求48的結(jié)晶纈沙坦的方法，該方法包括加熱IV型結(jié)晶纈沙坦的步驟。
51.一種制備權(quán)利要求48的結(jié)晶纈沙坦的方法，該方法包括以下步驟
a)從纈沙坦的硝基甲烷溶液中結(jié)晶出所述結(jié)晶纈沙坦；和
b)回收所述結(jié)晶纈沙坦。
52.通過權(quán)利要求51的方法制備的結(jié)晶纈沙坦。
53.一種制備權(quán)利要求48的結(jié)晶纈沙坦的方法，該方法包括以下步驟
a)從纈沙坦的乙腈溶液中結(jié)晶出所述結(jié)晶纈沙坦；
b)回收所述結(jié)晶纈沙坦；和
c)加熱所述結(jié)晶纈沙坦。
54.一種纈沙坦晶型(X型)，其中所述晶型的特征在于XRD圖案在5.6±0.2度2-θ處有峰并在15.0和20.6度2-θ處具有兩個(gè)寬峰。
55.權(quán)利要求54的晶型，其中所述晶型的特征在于XRD圖案基本如圖20所示。
56.一種制備權(quán)利要求54的結(jié)晶纈沙坦的方法，該方法包括以下步驟
a)制備纈沙坦的醋酸正丁酯溶液；
b)從所述溶液中結(jié)晶出所述晶型；和
c)回收所述晶型。
57.權(quán)利要求56的方法，其中結(jié)晶在冷卻至約-10℃到約10℃的溫度下進(jìn)行。
58.權(quán)利要求56的方法，該方法還包括干燥的步驟。
59.一種纈沙坦晶型，其中所述晶型(XI型)的特征在于XRD圖案在5.2、10.5、12.9、13.9、18.8±0.2度2-θ處有峰。
60.權(quán)利要求59的晶型，其中所述晶型還以在9.7、16.1、20.7、22.9、24.1±0.2度2-θ處有峰為特征。
61.權(quán)利要求60的結(jié)晶型，其中所述晶型的特征在于XRD圖案基本如圖21所示。
62.一種制備權(quán)利要求59的結(jié)晶纈沙坦的方法，該方法包括使纈沙坦晶型與甲苯接觸以獲得所述晶型轉(zhuǎn)換的步驟。
63.權(quán)利要求62的方法，其中所述接觸通過研磨進(jìn)行。
64.權(quán)利要求63的方法，其中所述研磨的晶型是II型。
65.權(quán)利要求62的方法，其中所述研磨在約40℃到約60℃的溫度下進(jìn)行，隨后在冷卻至約-10℃到約10℃的溫度下進(jìn)行。
66.權(quán)利要求62的方法，其中所述接觸通過將結(jié)晶纈沙坦置于甲苯蒸氣氣氛中進(jìn)行。
67.權(quán)利要求66的方法，其中所述被接觸的晶型是VII型。
68.一種制備非晶型纈沙坦的方法，該方法包括以下步驟
a)制備纈沙坦的乙酸乙酯溶液；
b)冷卻所述溶液；
c)從乙酸乙酯中回收固體；和
d)干燥所述固體以獲得非晶型纈沙坦。
69.權(quán)利要求68的方法，其中所述溶液的溫度被冷卻至約-20℃到約20℃。
70.權(quán)利要求68的方法，該方法還包括在所述溶液中種晶的步驟。
71.權(quán)利要求68的方法，其中所述干燥在約40℃到約50℃的溫度下進(jìn)行。
72.一種制備非晶型纈沙坦的方法，該方法包括加熱I型結(jié)晶纈沙坦的步驟。
73.一種制備非晶型纈沙坦的方法，該方法包括使纈沙坦晶型與己烷蒸氣氣氛接觸以獲得晶型的轉(zhuǎn)換，并回收已轉(zhuǎn)換的晶型的步驟。
74.權(quán)利要求73的方法，其中所述被接觸的晶型選自VI型和VII型。
75.一種纈沙坦晶型，其中所述晶型是庚烷的溶劑合物。
76.一種纈沙坦晶型(XIII型)，其中所述晶型的特征在于XRD圖案在5.1、11.6、15.8、18.6、26.2±0.2度2-θ處有峰。
77.權(quán)利要求76的晶型，其中所述晶型還以在10.4、15.3、16.4、19.9、23.8±0.2度2-θ處有峰為特征。
78.權(quán)利要求77的晶型，其中所述晶型的特征在于XRD圖案基本如圖22所示。
79.一種制備權(quán)利要求76的結(jié)晶纈沙坦的方法，該方法包括使固態(tài)纈沙坦與水蒸氣氣氛接觸以獲得轉(zhuǎn)換為所述晶型的步驟。
80.權(quán)利要求79的方法，其中所述被接觸的纈沙坦選自III、VI、VII、VIII、IX型或非晶型。
81.一種纈沙坦晶型，其中所述晶型是水合物。
82.一種藥用組合物，它含有具有缺少約1J/g以上熔點(diǎn)的熱分析圖的固態(tài)纈沙坦和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
83.一種治療哺乳動(dòng)物高血壓的方法，所述方法包括給予有此需要的哺乳動(dòng)物權(quán)利要求82的藥用組合物的步驟。
84.一種藥用組合物，它含有選自II、III、IV、VI、VII、VIII、IX、X、XI和XIII型的結(jié)晶纈沙坦和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
85.一種治療高血壓的方法，所述方法包括給予有此需要的哺乳動(dòng)物權(quán)利要求84的藥用組合物。
全文摘要
提供結(jié)晶纈沙坦和非晶型纈沙坦，以及它們的制備方法。
文檔編號(hào)A61K31/41GK1788004SQ20048001281
公開日2006年6月14日 申請(qǐng)日期2004年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月17日
發(fā)明者I·魯克曼, E·弗爾亞克斯, T·科爾泰, J·阿倫希姆 申請(qǐng)人:特瓦制藥工業(yè)有限公司