專利名稱：環(huán)丙烷化合物的制作方法
環(huán)丙烷化合物本發(fā)明涉及一種具有食欲素受體拮抗作用的環(huán)丙烷化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、及其醫(yī)學(xué)用途。本發(fā)明還涉及包含上述化合物作為活性成分的藥用組合物。
背景技術(shù)：
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)(專利文件5以及非專利文件I)食欲素-Α(0Χ-Α，由33個氨基酸肽組成)以及食欲素-Β(0Χ-Β， 由28個氨基酸肽組成)一大腦內(nèi)神經(jīng)肽的兩種不同類型，由位于腦內(nèi)的下丘腦處的神經(jīng)元表達(dá)，是主要存在于腦內(nèi)的、被稱作食欲素受體的G蛋白偶聯(lián)受體的內(nèi)源性配體(專利文件1-4)。已知此類食欲素受體包含兩個亞型，即，稱作類型I亞型的OX1受體(0X1)的以及稱作類型2亞型的OX2受體(0X2)。相對于0X-B，0X1更加有選擇性地結(jié)合0Χ-Α，并且0X2能夠結(jié)合OX-A以及0Χ-Β。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)食欲素可刺激大鼠的食物消耗，并且因此，已經(jīng)提出了食欲素在用于控制攝食行為的中央反饋機制中作為一種中介物的生理學(xué)作用(非專利文件I)。另一方面，已經(jīng)觀察到食欲素控制著睡眠-覺醒狀況。因此，認(rèn)為食欲素將可能導(dǎo)致用于昏睡病以及用于失眠癥與其他睡眠障礙的新療法(非專利文件2)。此外，已經(jīng)提出，針對與類阿片依賴和尼古丁依賴相關(guān)聯(lián)的的神經(jīng)可塑性，在腹側(cè)被蓋區(qū)中的食欲素信號在體內(nèi)發(fā)揮重要作用(非專利文件3與非專利文件4)。還報道了在實驗中使用大鼠選擇性地抑制0X2受體從而減輕乙醇依賴(非專利文件5)。此外，報道了在抑郁和焦慮障礙中有涉及的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)在大鼠中參與食欲素誘導(dǎo)的行為，并且報道了食欲素可以在一些應(yīng)激反應(yīng)中起重要作用(非專利文件6)。食欲素受體在哺乳動物的腦中發(fā)現(xiàn)并且可能對多種病狀具有很大影響，這些病狀是例如:抑郁癥；病理性心境惡劣；焦慮癥；成癮性，強制性障礙；情感性神經(jīng)癥；抑郁性神經(jīng)癥；焦慮性神經(jīng)癥；情緒惡劣性障礙；心境障礙；性功能障礙；性心理功能障礙；性障礙；精神分裂癥；躁郁癥；譫妄；癡呆；重度精神發(fā)育遲滯以及運動障礙如亨廷頓氏舞蹈病與圖雷特多綜合征；進(jìn)食障礙；睡眠障礙；心血管疾病，糖尿??；食欲/味覺障礙；嘔吐/惡心；氣喘；帕金森??；庫興氏綜合征/疾??；嗜堿性腺瘤；催乳素瘤；高催乳素血癥；垂體功能減退癥；垂體腫瘤/腺瘤；下丘腦疾病；炎性腸?。晃高\動障礙；胃潰瘍；弗勒利希氏綜合征；垂體疾病，下丘腦性腺功能減退癥；卡爾曼氏綜合癥(嗅覺喪失，嗅覺減退)；功能性或精神性閉經(jīng)；垂體功能減退癥；下丘腦性甲狀腺功能減退癥；下丘腦-腎上腺功能減退；特發(fā)性高催乳素血癥；下丘腦障礙生長激素缺乏癥；特發(fā)性生長不足；侏儒癥；巨人癥；肢端肥大癥；紊亂的生物和晝夜節(jié)律；與例如神經(jīng)障礙、神經(jīng)性疼痛以及腿多動綜合征的疾病相關(guān)聯(lián)的睡眠障礙；心肺疾病，急性以及充血性心力衰竭；低血壓；高血壓；尿潴留；骨質(zhì)疏松癥；心絞痛；心肌梗塞；缺血性或出血性中風(fēng)；蛛網(wǎng)膜下腔出血；潰瘍；敏感癥；良性前列腺肥大；慢性腎功能衰竭；腎臟疾病；葡萄糖耐量降低；偏頭痛；痛覺過敏；疼痛；增強或夸大的疼痛敏感性如痛覺過敏、灼痛、和異常性疼痛；急性痛；灼痛；不典型面痛；神經(jīng)性疼痛；背痛；復(fù)雜性局部疼痛綜合征I和II;關(guān)節(jié)炎疼痛；運動損傷疼痛；與感染有關(guān)的疼痛，例如HIV，化療后疼痛；中風(fēng)后疼痛；術(shù)后痛；神經(jīng)痛；與內(nèi)臟痛相關(guān)聯(lián)的病癥如過敏性腸綜合征，偏頭痛以及心絞痛；膀胱失禁，例如欲望性尿失禁；麻醉劑耐性或麻醉劑戒除癥；睡眠性呼吸暫停；昏睡病；失眠癥；異常睡眠；以及神經(jīng)變性障礙，包括疾病分類學(xué)的單位，如去抑制-癡呆-帕金森綜合征-肌萎縮復(fù)合癥；蒼白球-腦橋-黑質(zhì)變性癲癇；疾病發(fā)作以及與常規(guī)食欲素系統(tǒng)功能障礙相關(guān)的其他疾病。(2R)-2-{(lS)_6，7-二甲氧基-l-[2-(4-三氟甲基-苯基)乙基]_3，4_ 二氫-1H-異喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基乙酰胺(ACT-078573 ；almorexant)，一種用作食欲素受體拮抗劑的化合物，在臨床上已經(jīng)發(fā)展為一種用于失眠癥的治療劑(專利文件6)。這種化合物在大鼠中引起覺醒的減少，其特征為減少的覺醒功能以及無意識的自發(fā)活動，并且它劑量依賴性地增加快速眼動(REM)睡眠時間以及非REM睡眠時間，并且當(dāng)給予正常人類時，這種化合物展示出劑量依賴性的入眠時間、睡眠效率以及總睡眠時間延長的下降(非專利文件7)。還有一篇文章報道當(dāng)給予患有失眠癥的患者時，該化合物展示出睡眠效率的改進(jìn)、入眠時間的縮短、REM睡眠的增加以及REM睡眠比率的改進(jìn)(非專利文件
8)。此外，還已經(jīng)描述了這種化合物改進(jìn)了模型大鼠的記憶功能(專利文件7)，并且描述了該化合物對創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙是有效的(專利文件8)。另一方面，5-氯-2-{(5R)-5-甲基-4-[5-甲基-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯甲?；鵠-1，4- 二疊氮烷-1-基}-1，3-苯并噁唑(MK-4305 ；suvorexant,專利文件9)以及MK-6096· (具有抗0X1以及0X2的雙重食欲素拮抗作用)在臨床上已經(jīng)發(fā)展為一種用于失眠癥的藥物。相關(guān)技術(shù)文件專利文件專利文件1:國際公開號WO 1996/34877專利文件2:JP 10-327888A專利文件3:JP 10-327889A專利文件4 JP 11-178588A專利文件5 JP IO-229887A專利文件6:國際公開號WO 2005/118548專利文件7:國際公開號TO 2007/105177專利文件8:國際公開號WO 2009/047723專利文件9:國際公開號WO 2008/069997非專利文件非專利文件1:櫻井等人，《細(xì)胞》(Sakurai T.et al.，Cell，1998，92，573-585)非專利文件2:凱麥力等人，《細(xì)胞》(Chemelli R.M.et al.，Cell, 1999,98,437-451)。非專利文件3:伯格蘭德等人，《神經(jīng)元》(S.1.Borgland et al., Neuron, 2006,49,589-601)非專利文件4:溫斯洛等人，《神經(jīng)藥理學(xué)》(C.J.Winrow et al.,Neuropharmaco1gy,2010, 58,185-194)非專利文件5:夏布洛克等人，《精神藥理學(xué)》(J.R.Shoblock et al.,Psychopharmacology,2011,215,191-203)非專利文件6:艾達(dá)等人，《生物化學(xué)與生物物理學(xué)研究通訊》(T.1da et al.,Biochemical and Biophysical Research Communications,2000,270,318-323)非專利文件7:捷恩科等人,《自然醫(yī)學(xué)》(F.Jenck et al.,Nature Medicine2007,13,150-155)非專利文件8:多福那等人，《歐洲神經(jīng)精神藥理學(xué)》，第20卷，附錄(G.Dorffneret al., European Neuropsychopharmacology, Vol.20, Supplement,3, 2007, S252-S253)發(fā)明簡要概述本發(fā)明的一個目的是提供一種具有食欲素受體拮抗作用的環(huán)丙烷化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及包含它們的藥用組合物。本發(fā)明涉及以下[I]至[25]:[I]由以下化學(xué)式(I)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:[化學(xué)式I]
權(quán)利要求
1.由以下化學(xué)式(IV)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.由以下化學(xué)式(A)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的、由以下化學(xué)式(B)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的、由以下化學(xué)式(C)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rla代表甲基，Rlb代表甲基、乙基、羥甲基、甲氧基甲基或甲氧基乙基，并且Rle代表氫原子。
6.選自以下化合物中的一種化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽: 1)(IR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-苯基環(huán)丙烷甲酰胺， 2)(IR，2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基環(huán)丙烷甲酰胺， 3)(lR，2S)-N-[3-( 二甲氨基)苯基]-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基環(huán)丙烷甲酰胺， 4)(IR，2S)-N-(3-氯苯基)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環(huán)丙烷甲酰胺， 5)(1R，2S)-N_(3-氰基-4-氟苯基)-2-{[(2，4_二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基環(huán)丙烷甲酰胺， 6)(IR，2S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基環(huán)丙烷甲酰胺， 7)(IR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N_(3_甲氧基苯基)-2-苯基環(huán)丙烷甲酰胺， 8)(11 ，25)4-[3-(氰甲基)苯基]-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基環(huán)丙烷甲酰胺， 9)(IR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基-N-[3-(三氟甲基)苯基]環(huán)丙烷甲酰胺， 10)(IR，2S)-N-(5-氯-4-甲基吡啶_2_基)-2-{[ (2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基環(huán)丙烷甲酰胺， 11)(lR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-苯基環(huán)丙烷甲酰 胺， 12)(IR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-[5-氟-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]-2-苯基環(huán)丙烷甲酰胺， 13)(lR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-苯基環(huán)丙烷甲酰胺，14)(lR，2S)-2-{[(2，4- 二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}_N_(5_氟-4-甲基吡唳_2_基)-2-(3-氟苯基)環(huán)丙燒甲酰胺， 15)(1R，2S)-N_(3，4- 二氟苯基)-2-{[(2，4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-2-(3_氟苯基)環(huán)丙烷甲酰胺， 16)(1R,2S)-N-(4-氯吡啶-2-基)-2-{[(2，4_ 二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2-(3_氟苯基)環(huán)丙烷甲酰胺， 17)(IR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基甲基吡唳_2_基)-2-(3-氟苯基)環(huán)丙燒甲酰胺， 18)(IR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷甲酰胺， 19)(IR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-苯基環(huán)丙烷甲酰胺， 20)(lR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基吡唳_2_基)-2-(3-氟苯基)環(huán)丙燒甲酰胺， 21)(IR, 2S) _2_ {[ (2,4_ 二甲基卩密唳_5_基)氧基]甲基} _2_ (3-氣苯基)-N-(5-氣批啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺， 22)(IR，2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2-(3_氟苯基) 環(huán)丙烷甲酰胺， 23)(IR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基} _2_ (4-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺， 24)(lR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基吡唳_2_基)-2-(4-氟苯基)環(huán)丙燒甲酰胺， 25)(IR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基甲基吡唳_2_基)-2-(4-氟苯基)環(huán)丙燒甲酰胺， 26)(lR，2S)-2-{[(2，4- 二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}_N_(5_氟-4-甲基吡唳_2_基)-2-(4-氟苯基)環(huán)丙燒甲酰胺， 27)(1R,2S)-2-(3-氰基苯基)-2-{[(2，4_ 二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N_(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺， 28)(lR，2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N_(5-氟吡啶-2-基)-2-苯基環(huán)丙烷甲酰胺， 29)(IR，2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-{[ (4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基環(huán)丙烷甲酰胺， 30)(1R，2S)-N_(5-氯吡啶-2-基)-2-{[(4_乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基環(huán)丙烷甲酰胺， 31)(1R,2S)-2-(3,5- 二氟苯基)-2-{[(2，4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-N_(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺， 32)(1R,2S)-2-(3,5- 二氟苯基)-2-{[(2，4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-N_(4-氟苯基)環(huán)丙烷甲酰胺，33)(IR，2S)-2-(3，5-二氟苯基)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}_N_ (批啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺， 34)(IR, 2S) -N- (5-氣批 P定 ~2~ 基)-2- (3, 5- 二氣苯基)-2- {[ (2,4- 二甲基喃啶-5-基)氧基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺， 35)(1R,2S)-2-(3,5- 二氟苯基)-2-{[(2，4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-N-(5-氟卩比唳-2-基)環(huán)丙燒甲酰胺， 36)(IR，2S) -N- (3,4- 二氟苯基)~2~ (3，5- 二氟苯基)_2_ {[ (2,4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺， 37)(IR，2S) -N- (2,4- 二氟苯基)~2~ (3，5- 二氟苯基)_2_ {[ (2,4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺， 38)(IR，2S) -N- (5-氰基吡啶-2-基)-2- (3，5- 二氟苯基)-2- {[ (2，4- 二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺， 39)(1R,2S)-2-(3,5- 二氟苯基)-2-{[(2，4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-N_(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺， 40)(IR，2S)-N-( 5-氯吡啶-2-基)-2-{[(4-(甲氧基甲基)_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基環(huán)丙烷甲酰胺， 41)(IR，2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-{[(4-(甲氧基甲基)_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2_苯基環(huán)丙烷甲酰胺， 42)(IR，2S)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{[ (4-(甲氧基甲基)_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基環(huán)丙烷甲酰胺， 43)(IR，2S) -N- (5-氟-4-甲基吡啶_2_基)-2- {[ (4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2_苯基環(huán)丙烷甲酰胺， 44)(IR，2S)-N-(4-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2_苯基環(huán)丙烷甲酰胺， 45)(IR，2S)-N-(3，4-二氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2_苯基環(huán)丙烷甲酰胺， 46)(1R,2S)-2-(3,4- 二氟苯基)-2-{[(2，4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-N_(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺， 47)(1R,2S)-2-(3,4- 二氟苯基)-2-{[(2，4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-N_(4-氟苯基)環(huán)丙烷甲酰胺， 48)(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}_N_ (批啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺， 49)(IR, 2S) -N- (5-氛基批 P定 ~2~ 基)-2- (3,4- 二氣苯基)-2- {[ (2,4- 二甲基喃啶-5-基)氧基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺， 50)(IR, 2S) -N- (5-氣批 P定 ~2~ 基)-2-(3,4- 二氣苯基)-2- {[(2,4- 二甲基 B密啶-5-基)氧基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺， 51)(1R,2S)-2-(3,4- 二氟苯基)-2-{[(2，4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-N-(5-氟卩比唳-2-基)環(huán)丙燒甲酰胺， 52)(1R，2S)-N，2-雙(3，4-二氟苯基)-2-{[ (2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺，53)(1R,2S)-2-(3,4- 二氟苯基)-2-{[(2，4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-N_(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺， 54)(lR，2S)-2-{[(2，4- 二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N_(5-氟吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙烷甲酰胺， 55)(lR，2S)-2-{[(2，4- 二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N_(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙烷甲酰胺， 56)(1R，2S)-N_(3，4- 二氟苯基)-2-{[(2，4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙烷甲酰胺， 57)(lR，2S)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[(4_甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧甲基]環(huán)丙烷甲酰胺， 58)(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-N_(4_氟苯基)-2-{[(4_甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺， 59)(IR，2S)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N_(吡啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺， 60)(1R，2S)-N_(3，4-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4_甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺， 61)(1R，2S)-N，2-雙(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺，62)(1R，2S)-N_(2，4-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4_甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺， 63)(1R，2S)-N_(2，5-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4_甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺， 64)(IR，2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)-2-{[ (4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺， 65)(IR，2S) -N- (5-氟_4_甲基吡啶-2-基)_2_ (3-氟苯基)-2- {[ (4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺， 66)(IR，2S)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]環(huán)丙烷甲酰胺， 67)(IR，2S)-2-(4-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{[ (4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺， 68)(1R，2S)-N，2-雙(4-氟苯基)-2-{[ (4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺， 69)(IR，2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-2-{[ (4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺， 70)(IR，2S) -N- (5-氟-4-甲基吡啶-2-基)_2_ (4-氟苯基)-2- {[ (4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺， 71)(1R，2S)-N_(3，4-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-2-{[(4_甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺，72)(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N-(吡啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺， 73)(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(5-氟-4-甲基吡啶 _2_ 基)-2-{[ (4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺， 74)(1R，2S)-N，2-雙(3，4-二氟苯基)-2-{[ (4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺， 75)(IR，2S)-N-(2，4-二氟苯基)-2-(3，4-二氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺， 76)(IR，2S)-2-(3，5-二氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N_(吡啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺， 77)(lR，2S)-2-(3，5-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)-2-{[(4_甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺， 78)(IR，2S)-N-(3，4-二氟苯基)-2-(3，5-二氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺， 79)(IR，2S)-2-(3-氯苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N_(吡啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺， 80)(IR，2S) -2- (3-氯苯基)-N- (5-氟_4_甲基吡啶-2-基)_2_ {[ (4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺， 81)(IR，2S) -N- (5-氟-4-甲基吡啶-2-基)_2_ (3-氟苯基)-2- {[ (4-甲氧基乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺， 82)(IR，2S)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(4-氟苯基)-2-{[ (4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺， 83)(1R，2S)-N_(3，4- 二氟苯基)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-{[ (4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺， 84)(IR，2S)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)_2_[ (4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧甲基]環(huán)丙烷甲酰胺， 85)(IR，2S) -2- (3-氟-5-甲氧基苯基)-N- (5-氟-4-甲基吡啶_2_基)_2_ {[ (4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺， 86)(IR，2S)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-[ (4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧甲基]-N-(吡啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺， 87)(IR，2S) -2- (3-氟-5-甲氧基苯基)-N- (3-氟苯基)-2- {[ (4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺， 88)(IR，2S) -2- (4-氟-3-甲氧基苯基)-N- (5-氟-4-甲基吡啶_2_基)_2_ {[ (4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺，89)(lR，2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基} _2_ (3-氟苯基)-N-(批啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺， 90)(lR，2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺， 91)(IR，2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2-(3_氟苯基)環(huán)丙烷甲酰胺，92)(1R，2S)-N_(5-氯吡啶-2-基)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2-(3_氟苯基)環(huán)丙烷甲酰胺， 93)(lR，2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡唳_2_基)-2-(3-氟苯基)環(huán)丙燒甲酰胺， 94)(IR，2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基} _2_ (4-氟苯基)-N-(批啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺， 95)(lR，2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(4-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺， 96)(1R，2S)-N_(4-氯吡啶-2-基)-2-{[(4_乙基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2-(4_氟苯基)環(huán)丙烷甲酰胺， 97)(lR，2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡唳_2_基)-2-(4-氟苯基)環(huán)丙燒甲酰胺， 98)(lR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}_2_(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺， 99)(lR，2S)-2-{[(2，4- 二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N_(5-氟吡唳_2_基)-2-(3-二氟甲基苯基)環(huán)丙燒甲酰胺， 100)(IR，2S)-2-(4-溴苯基)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-{[ (2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺， 101)(lR，2S)-2-{[(2，4- 二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N_(5-氟甲基吡唳_2_基)-2-(3-氟苯基)環(huán) 丙燒甲酰胺， 102)(lR，2S)-2-{[(2，4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-N_(5-氟批啶-2-基)-2-(3-碘苯基)環(huán)丙烷甲酰胺， 103)(IR，2S)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{[(4-羥甲基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2-(3_氟苯基)環(huán)丙烷甲酰胺， 104)(lR，2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3_氟苯基)-N_(4-氟苯基)環(huán)丙烷甲酰胺， 105)(IR，2S)-2-{[(4-氟甲基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2_(3_氟苯基)-N-(5-氟卩比唳-2-基)環(huán)丙燒甲酰胺， 106)(lR，2S)-2-{[(2，4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-2-(3_ 氟-4-羥苯基)-N-(5-氟卩比唳-2-基)環(huán)丙燒甲酰胺， 107)(lR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}_2_(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-(5-氟卩比唳-2-基)環(huán)丙燒甲酰胺， 108)(IR，2S) -2- (3-氟苯基)-N- (5-氟吡啶-2-基)_2_ {[ (2-羥甲基-4-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺， 109)(lR，2S)-2-{[(2，4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-2-[5_ 氟-2-羥苯基]-N-(5-氟卩比唳-2-基)環(huán)丙燒甲酰胺， 110)(lR，2S)-2-{[(2，4- 二甲基 _6_ 氧代 _1，6_ 二氫嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-2_(3_氟苯基)-N_(5-氟卩比唳-2-基)環(huán)丙燒甲酰胺，111)(IR，2S) -N- (2-氰基吡啶-4-基)-2- {[ (2，4- 二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2-苯基環(huán)丙烷甲酰胺， 112)(IR，2S)-2-[N-(2，4- 二甲基嘧啶_5_基)甲基氨甲基]-N_(5_氟吡唳_2_基)-2-(3-氟苯基)環(huán)丙燒甲酰胺， 113)(IR，2S)-N-(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)-2-[N-(2，4-二甲基嘧啶-5-基)甲基氨甲基]-2-(3-氟苯基)環(huán)丙烷甲酰胺， 114)(IR，2S) -N- (3，4-氟吡啶-2-基)-2- [N- (2，4- 二甲基嘧啶-5-基)甲基氨甲基]-2-(3-氟苯基)環(huán)丙燒甲酰胺， 115)(IR，2S)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[N-(2-甲基_4_三氟甲基嘧啶-5-基)甲基氨甲基]環(huán)丙烷甲酰胺， 116)(lR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(6-氟-5-甲氧基吡啶-3-基)-2-苯基環(huán)丙烷甲酰胺， 117)(1R，2S)-N_(2-氯吡啶-4-基)-2-{[(2，4_二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基環(huán)丙烷甲酰胺， 118)(lR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-苯基環(huán)丙烷甲酰胺， 119)(lR，2S)-2-{[(2，4- 二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N_(5_甲氧基吡啶-3-基)-2-苯基環(huán)丙烷甲酰胺， 120)(IR，2S)-2-{[(2，4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}_Ν_(6-氟批唳_3_基)-2-(3-氟苯基)環(huán)丙燒甲酰胺， 121)(IR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)環(huán)丙烷甲酰胺， 122)(lR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(6-氟-5-甲基吡唳_3_基)-2-(3-氟苯基)環(huán)丙燒甲酰胺， 123)(IR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(4-氟苯基)-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)環(huán)丙烷甲酰胺， 124)(IR，2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺， 125)(lR，2R)-2-[(2，4- 二甲基嘧啶-5-基)乙基]-N_(5-氟 _4_ 甲基吡啶-2-基)-2-苯基環(huán)丙烷甲酰胺， 126)(IR，2S)-2-[N-(2，4-二甲基嘧啶-5-基)甲氨基甲基]-N-(4-氟苯基)-2-(3-氟苯基)環(huán)丙烷甲酰胺， 127)(lR，2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N_(5_甲氧基吡啶-3-基)-2-苯基環(huán) 丙烷甲酰胺， 128)(lR，2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N-(4-氟苯基)-2-苯基環(huán)丙烷甲酰胺， 以及 129)(IR，2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N_(5_甲氧基吡啶-3-基)-2-苯基環(huán)丙烷甲酰胺。
7.選自以下化合物的一種化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽:I)(IR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-苯基環(huán)丙烷甲酰胺， II)(lR，2S)-2-{[(2，4- 二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N_(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-苯基環(huán)丙烷甲酰胺， 14)(lR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡唳_2_基)-2-(3-氟苯基)環(huán)丙燒甲酰胺， 21) (IR, 2S) _2_ {[ (2,4_ 二甲基卩密唳_5_基)氧基]甲基} _2_ (3-氣苯基)-N-(5-氣批啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺， 31) (1R,2S)-2-(3,5- 二氟苯基)-2-{[(2，4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-N_(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺，以及 89)(lR，2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基} _2_ (3-氟苯基)-N-(批啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺。
8.由以下化學(xué)式代表的(lR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N_(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)環(huán)丙烷甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽:
9.由以下化學(xué)式代表的(lR，2S)-`2-{[(2，4-二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2_(3_氟苯基)-N_(5-氟卩比卩定-2-基)環(huán)丙焼甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽:
10.由以下化學(xué)式代表的(IR，2S)-2-(3，5-二氟苯基)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽:
11.一種藥用組合物，包括作為活性成分的、根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥用組合物，該藥用組合物用于食欲素受體的拮抗對其有效的睡眠障礙的治療。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥用組合物，其中所述睡眠障礙是失眠癥。
14.一種用于治療食欲素受體的拮抗對其有效的睡眠障礙的方法，該方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給予對其有需要的受試者。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述睡眠障礙是失眠癥。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用作一種藥用組合物的活性成分。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述藥用組合物是用于食欲素受體的拮抗對其有效的睡眠障礙的治療。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述睡眠障礙是失眠癥。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在一種藥用組合物的制造中的用途，該藥用組合物是用于食欲素受體的拮抗對其有效的睡眠障礙的治療。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的用途，其中所述睡眠障礙是失眠癥。
全文摘要
由化學(xué)式(A)代表的化合物[其中Q代表-CH-或者氮原子；R1a與R1b獨立地代表C1-6烷基或類似物；R1c代表氫原子或類似物；R2a、R2b、R2c與R2d獨立地代表氫原子、鹵素原子或類似物；R3a、R3b與R3c獨立地代表氫原子、鹵素原子或類似物；并且R3d代表氫原子或類似物]或其藥學(xué)上可接受的鹽，其對食欲素受體具有拮抗活性，并且因此可以被用作睡眠障礙如失眠癥的治療劑，對食欲素受體的拮抗活性對失眠障礙是有效的。
文檔編號C07D409/14GK103153963SQ20118004555
公開日2013年6月12日 申請日期2011年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月22日
發(fā)明者寺內(nèi)太朗, 竹村鲇美, 土幸隆司, 吉田融, 田中利知, 反町啟一, 直江吉充, C·貝克曼, 數(shù)田雄二 申請人:衛(wèi)材R&D管理有限公司