專利名稱：新的氨基吡唑并喹唑啉的制作方法
新的氨基吡唑并喹唑啉本發(fā)明涉及通式(I)的新氨基吡唑并喹唑啉
權(quán)利要求
1.式⑴化合物，
2.按權(quán)利要求1的化合物，其中 R1為任選被一或多個相同或不同Ral和/或Rbl取代的基團(tuán)，該基團(tuán)選自CV6烷基、C3,環(huán)烷基、C6_10芳基、5至12元雜芳基及3至14元雜環(huán)基； 每個Ral獨(dú)立地表示任選被一或多個相同或不同Rbl和/或Cu烷基取代的基團(tuán)，該基團(tuán)選自Cu烷基、C3_1(l環(huán)烷基及C6_1(l芳基，且 每個Rbl獨(dú)立地選自-OH、-O-C^6烷基、鹵素及-CN。
3.按權(quán)利要求1或2的化合物，其中 R1為任選被一或多個相同或不同Ral和/或Rbl取代的基團(tuán)，該基團(tuán)選自CV4烷基、C3_6環(huán)烷基、苯基、5至6元雜芳基及3-7元雜環(huán)基； 每個Ral獨(dú)立地表示任選被一或多個相同或不同Rbl和/或Q_4烷基取代的基團(tuán)，該基團(tuán)選自Cu燒基、C3_6環(huán)燒基及苯基,且 每個Rbl獨(dú)立地選自-O-C^4烷基、鹵素及-CN。
4.按權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中 R1表不C3_6燒基。
5.按權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中 R1表示苯基或芐基，其中上述苯基及芐基任選具有一或多個選自以下的取代基:(^_6烷基、齒素、-O-Ck燒基及_CN。
6.按權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中 R1表示苯基或芐基，其中上述苯基及芐基任選具有一或多個選自以下的取代基:(^_4烷基、C1^4鹵代烷基、鹵素、-O-CV4烷基、-O-C1^4鹵代烷基及-CN。
7.按權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物， 其中R1表示噻吩基，其中此噻吩基任選具有一或多個選自以下的取代基=CV4烷基及鹵素。
8.按權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中 R2為氫或任選被一或多個相同或不同Rb2和/或C6_1(l芳基取代的基團(tuán)，該基團(tuán)選自CV6烷基、C2_6烯基及5至12元雜芳基； 每個Rb2獨(dú)立地選自-OH、-O-C^6烷基、-NH2、-NH (C1^6烷基)及-N (C1^6烷基)2。
9.按權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中 R2為任選被一或多個相同或不同Rb2和/或苯基取代的基團(tuán)，該基團(tuán)選自CV4烷基及5至6元雜芳基； 每個Rb2獨(dú)立地選自-O-C^4烷基及-N((V4烷基)2。
10.按權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中 R2表不甲基或乙基。
11.按權(quán)利要求ι-1o中任一項(xiàng)的化合物，其中 X表示單鍵或選自-CH2-及-CH2-CH2-,且在上述-CH2-及-CH2-CH2-中，I或2個氫原子任選被Cy烷基取代。
12.按權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中 X選自-CH2-及-CH2-CH2-,且在上述-CH2-及-CH2-CH2-中，I或2個氫原子任選被C^4燒基取代。
13.按權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中X 選自-CH2、-CH (CH3) _、-C (CH3) 2_ 及-CH2-CH2'
14.按權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中 X 表示-CH2 或-CH (CH3) _。
15.按權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，其中 A選自苯基、萘基、5至6元單環(huán)雜芳基及9至10元雙環(huán)雜芳基。
16.按權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，其中 A選自苯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、萘基、異喹啉基、吡唑基、吲唑基、異-思唑基及咪唑并[1，2-a]吡啶基。
17.按權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，其中 A表不苯基。
18.按權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，其中 A表示批唑基。
19.按權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物，其中 每個R4獨(dú)立 地選自Ra3及Rb3 ； m表示0、1、2或3 ； 每個Ra3獨(dú)立地表示任選被一或多個相同或不同的Rb3和/或Rc"取代的基團(tuán)，該基團(tuán)選自Cu燒基、C3_10環(huán)燒基及3至14兀雜環(huán)基； 每個 Rb3 獨(dú)立地選自-0Rc3、-NRc3Rc3、鹵素、-C (O)Rc3、-C(O)OR'-C(O)NRc3Rc3及-S (O)2Rc3 ； 每個IT3獨(dú)立地表示氫或任選被一或多個相同或不同的Rd3和/或Re3取代的基團(tuán)，該基團(tuán)選自Cu燒基、C2_6稀基、C3_10環(huán)燒基及3至14兀雜環(huán)基；每個 Rd3 獨(dú)立地選自 _0Re3、-NRe3Re3,鹵素、-C (O) Re3、-C (O) ORe3 及-C (O) NRe3Re3 ； 每個Re3獨(dú)立地表示氫或任選被一或多個相同或不同的Rf3和/或Rg3取代的基團(tuán)，該基團(tuán)選自Cu燒基、C3_10環(huán)燒基及3至14兀雜環(huán)基；每個 Rf3 獨(dú)立地選自 _0Rg3、-NRg3Rg3,鹵素、-C (O) Rg3、-C (O) ORg3 及-C (O) NRg3Rg3 ;且每個Rg3獨(dú)立地選自氧、C1^燒基、C^6齒代燒基、C3_10環(huán)燒基、C4_10環(huán)燒基燒基、C6_10芳基及5至12元雜芳基。
20.按權(quán)利要求19的化合物，其中 m表示1、2或3。
21.按權(quán)利要求19的化合物，其中 m表不2。
22.按權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，其中 R3表不基團(tuán)
23.按權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，其中 R3表不基團(tuán)
24.按權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，其中 R3表不基團(tuán)
25.按權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，其中 R3表不基團(tuán)
26.按權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，其中 R3表不基團(tuán)
27.按權(quán)利要求23-26中任一項(xiàng)的化合物，其中 Rc4表示氫或任選被一或多個相同或不同的Rd4和/或Re4取代的基團(tuán)，該基團(tuán)選自CV6燒基、C3_10環(huán)燒基及3至14兀雜環(huán)基；每個 Rd4 獨(dú)立地選自-0Re\ -NRe4Re4' 鹵素、-C (O) Re4 及-C (O) NRe4Re4 ； 每個Re4獨(dú)立地表示氫或任選被一或多個相同或不同的Rf4和/或Rg4取代的基團(tuán)，該基團(tuán)選自Cu燒基、C3_10環(huán)燒基及3至14兀雜環(huán)基；每個 Rf4 獨(dú)立地選自-0Rg4、-NRg4Rg4' 鹵素、-C (O) Rg4、-C (O) NRg4Rg4 ;且每個Rg4獨(dú)立地選自氧、C1^燒基、C^6齒代燒基、C3_10環(huán)燒基、C4_10環(huán)燒基燒基、C6_10芳基及5至12元雜芳基。
28.按權(quán)利要求23-26中任一項(xiàng)的化合物，其中 Re4表示任選被一或多個相同或不同Rd4和/或Re4取代的基團(tuán)，該基團(tuán)選自C^6烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫吡喃基、1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛基、8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛基、嗎啉基、哌啶基及哌嗪基；每個 Rd4 獨(dú)立地選自-0Re\ -NRe4Re4' 鹵素、-C (O) Re4 及-C (O) NRe4Re4 ；每個Re4獨(dú)立地表示任選被一或多個相同或不同Rf4和/或Rg4取代的基團(tuán)，該基團(tuán)選自CV6烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫吡喃基、1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛基、8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛基、嗎啉基、哌啶基及哌嗪基；每個 Rf4 獨(dú)立地選自-ORg4、-NRg4Rg4,鹵素、-C (O) Rg4、-C (O) NRg4Rg4 ;且每個Rg4獨(dú)立地選自氫、C1^6烷基、CV6鹵代烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、苯基及5至6元雜芳基。
29.按權(quán)利要求23-26中任一項(xiàng)的化合物，其中 Rc4選自甲基、甲氧基乙基、N, N- 二甲基-乙基、N, N- 二甲基-丙基、
30.按權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，其中 R3表不基團(tuán)
31.按權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，其中 R3表不基團(tuán)
32.按權(quán)利要求30或31的化合物，其中 Rc5表示氫或任選被一或多個相同或不同的Rd5和/或Re5取代的基團(tuán)，該基團(tuán)選自CV6燒基、C3_10環(huán)燒基及3至14兀雜環(huán)基；每個 Rd5 獨(dú)立地選自 _0Re5、-NRe5Re5,鹵素、-C (O) Re5 及-C (O) NRe5Re5 ;且每個Re5獨(dú)立地選自氫、CV6烷基、C3_1(l環(huán)烷基及3至14元雜環(huán)基。
33.按權(quán)利要求30或31的化合物，其中 Rc5表示任選被一或多個相同或不同的Rd5和/或Re5取代的基團(tuán)，該基團(tuán)選自CV6烷基及5至6元含氮雜環(huán)基；每個 Rd5 獨(dú)立地選自 _0Re5、-NRe5Re5,鹵素、-C (O) Re5 及-C (O) NRe5Re5 ;且每個Re5獨(dú)立地選自C^6烷基及5至6元含氮雜環(huán)基。
34.按權(quán)利要求30或31的化合物，其中 Re5選自N，N- 二甲基乙基、N，N- 二甲基-丙基、
35.按權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，其中 R3表示基團(tuán)
36.按權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，其中 R3表不基團(tuán)
37.按權(quán)利要求35或36的化合物，其中 R7選自Rb6及Rc6 ； Rb6 選自-C (O) Rc6、-C (O) NRc6Rc6 及-S (O) 2Rc6 ； 每個IT6獨(dú)立地表示氫或任選被一或多個相同或不同的Rd6和/或Re6取代的基團(tuán)，該基團(tuán)選自Cu燒基、C3_6環(huán)燒基及5至6兀雜環(huán)基；每個 Rd6 獨(dú)立地選自 _0Re6、-NRe6Re6,鹵素、-C (O) Re6 及-C (O) NRe6Re6 ;且每個Re6獨(dú)立地選自氫、CV6烷基、C3_6環(huán)烷基及5至6元雜環(huán)基。
38.按權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，其中 R3表示任選被CV4烷基或C3_5環(huán)烷基單取代或二取代的吡唑基。
39.按權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，其中 R3表不基團(tuán)
40.按權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，其中 R3表不基團(tuán)
41.按權(quán)利要求1的化合物，其為 1-168 (5S) -N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]_5，8- 二甲基-9-苯基-5，6- 二氫吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-194N-[1- (2- 二甲基氨基乙基)吡唑-3-基]-5，8- 二甲基-9-苯基-5，6- 二氫吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； Ι-201Ν-[1-(2- 二甲基氨基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基-9-苯基-5，6- 二氫吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； Ι-204Ν-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-5，8- 二甲基-9-苯基-5，6- 二氫吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-2229-[4-( 二氟甲氧基)苯基]-N-[1-(2-二甲基氨基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基_5，6- 二氫吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-271 (5S) -N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]_5，8- 二甲基_9_苯基-5，6- 二氫吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； Ι-225Ν-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基-9-[(3-甲基苯基)甲基]-5，6-二氫吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺 1-2051-[4-[4-[[9-[4-( 二氟甲氧基)苯基]_8_甲基_5，6-二氫吡唑并[3，4_h]喹唑啉-2-基]氨基]吡唑-1-基]哌啶-1-基]乙酮； Ι-198Ν-[1-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙基]吡唑-3-基]-8-甲基-9-苯基_5，6- 二氫吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-1978-甲基-9-苯基-N-[1- (2-吡咯烷-1-基乙基)吡唑-3-基]-5，6- 二氫吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-195N-[1-(2- 二甲基氨基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基-9-(萘-1-基甲基)-5，6- 二氫吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-1939-[(2_氯苯基)甲基]-N-[l-(2-二甲基氨基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基_5，6- 二氫吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； Ι-189Ν-[1-(2- 二甲基氨基乙基)吡唑-3-基]-8_甲基-9-(3-甲基噻吩-2-基)_5，6- 二氫吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； Ι-187Ν-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基_9-[(2_甲基苯基)甲基]-5，6-二氫吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-1861-[4-[4-[(5，8-二甲基-9-苯基-5，6-二氫吡唑并[3, 4-h]喹唑啉-2-基)氨基]吡唑-1-基]哌啶-1-基]乙酮； 1-1858-甲基-N-[1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]吡唑-3-基]-9-苯基-5，6-二氫吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-1719-(4-氯苯基)-N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑_3_基]-8-甲基_5，6-二氫吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-1662-[4-[2-[3-[(8-甲基-9-苯基-5，6-二氫吡唑并[3, 4-h]喹唑啉-2-基)氨基]吡唑-1-基]乙基]哌嗪-1-基]乙醇； Ι-167Ν-[1-[2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪_1_基]乙基]吡唑-3-基]-8-甲基-9-苯基_5，6- 二氫吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-2179-[(3-甲氧基苯基)甲基]-8-甲基-N-(1-甲基吡唑_3_基)-5，6-二氫吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-2109-[4-( 二氟甲氧基)苯基]-Ν-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑_3_基]_8_甲基_5，6- 二氫吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-2089-芐基-N-[1-(2- 二甲基氨基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基-5，6- 二氫吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-1929-[(2-氯苯基)甲基]-N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑_3_基]-8-甲基-5，6-二氫吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-1828-甲基-9-苯基-N-[1-(2-哌嗪-1-基乙基)吡唑-3-基]_5，6- 二氫吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-1809-(3-氯噻吩-2-基)-N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑_3_基]-8-甲基_5，6_ 二氫吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺；1-1761-[4-[4-[[9-(4-甲氧基苯基)_8_甲基-5，6-二氫吡唑并[3，4_h]喹唑啉-2-基]氨基]吡唑-1-基]哌啶-1-基]乙酮； Ι-175Ν-[1-[2-[4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基]吡唑-3-基]-8-甲基-9-苯基_5，6- 二氫吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-1819- (3-氯噻吩-2-基)-N- (1-乙基吡唑-3-基)-8-甲基-5，6- 二氫吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-2029-[(2_氯苯基)甲基]-N-(l-乙基吡唑-3-基)-8-甲基_5，6-二氫吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-224N-(1-乙基吡唑-3-基)-8-甲基-9_[(3_甲基苯基)甲基]_5，6-二氫吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-2379- [4- ( 二氟甲氧基)苯基]-N-(1-乙基吡唑_3_基)-8-甲基-5，6- 二氫吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-2369-[4-( 二氟甲氧基)苯基]-N-[1-(2-二甲基氨基乙基)吡唑-4-基]-8-甲基_5，6- 二氫吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-309-(2-氯苯基)-N-(1 -乙基吡唑-3-基)-8-甲基-5，6-二氫吡唑并[3，4_h]喹唑啉-2-胺； 1-1124-[[9-(2-氯苯基)-8-甲基_5，6-二氫吡唑并[3，4_h]喹唑啉-2-基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺； 1-409- (2-氯苯基)-5，8- 二甲基-N- (1-丙-2-基吡唑-3-基)_5，6- 二氫吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-429- (2-氯苯基)-5，8- 二甲基-N- (1-甲基吡唑_3_基)-5，6- 二氫吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-979-(2-氯苯基)-N-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5，8-二甲基_5，6- 二氫吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-胺； 1-1574-[[9-(2-氯苯基)-5,8-二甲基-5，6-二氫吡唑并[3，4_h]喹唑啉-2-基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺； I1-84-[[9-(2-氯苯基)-5，8-二甲基-5，6-二氫吡唑并[3，4_h]喹唑啉-2-基]氨基]-3-甲氧基苯甲酸。
42.按權(quán)利要求1至41中的一項(xiàng)的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用作藥物。
43.按權(quán)利要求1至41中的一項(xiàng)的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療和/或預(yù)防癌癥、感染、炎癥及自身免疫性疾病。
44.按權(quán)利要求1至41中的一項(xiàng)的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療和/或預(yù)防癌癥。
45.按權(quán)利要求1至41中的一項(xiàng)的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療和/或預(yù)防非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)及肝細(xì)胞癌(HCC)。
46.一種治療和/或預(yù)防癌癥的方法，其包括向人給予治療有效量的如權(quán)利要求1至41中的一項(xiàng)的通式(I)化合物或其一種藥學(xué)上可接受的鹽。
47.物制劑，其含有一或多種如權(quán)利要求1至41中的一項(xiàng)的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性物質(zhì)，任選與常規(guī)賦形劑和/或載劑組合。
48.物制劑，其包含如權(quán)利要求1至41中的一項(xiàng)的通式(I)化合物或其一種藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種不同于式(`I)的其它細(xì)胞生長抑制性或細(xì)胞毒性活性物質(zhì)。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物，其中基團(tuán)R1至R3及X如權(quán)利要求1所定義，其適于治療特征為過度或異常細(xì)胞增殖的疾??；涉及含有所述化合物的藥物制劑及其用作藥物的用途。
文檔編號C07D487/04GK103097388SQ201180043930
公開日2013年5月8日 申請日期2011年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月23日
發(fā)明者M·特魯 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司