專利名稱：一種坎地沙坦的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種坎地沙坦的制備方法。
背景技術(shù)：
坎地沙坦(Candesartan)是一種長效的血管緊張素II亞型I受體拮抗劑，主要用于治療高血壓等病癥，其化學(xué)名稱為士2-乙氧基-1-[[2’ -(IH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基]甲基]-IH-苯并咪唑-7-羧酸，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式(I)所示。目前，坎地沙坦的合成路線較多，其中一條主要的路線是以3-硝基苯二甲酸為原料，經(jīng)單酯化、疊氮化、酰胺化制得中間體3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯， 再經(jīng)親核取代、脫叔丁氧羰基、還原、環(huán)合、四氮唑化制得2-乙氧基-1-[[2’ -(IH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基]甲基]-IH-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，最后經(jīng)水解制得終產(chǎn)物坎地沙坦(Naka T，Nishikawa K 等，EP459136，1991)。在上述合成路線中，經(jīng)疊氮化后的中間體需要與叔丁醇進(jìn)行反應(yīng)，以在N原子上引入保護(hù)基，而完成親核取代反應(yīng)后，又需要將N原子上的保護(hù)基脫去，才能使N原子與原甲酸四乙酯進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，生成目標(biāo)產(chǎn)物。而這種引入保護(hù)基-脫去保護(hù)基-進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)的方式，不但延長了生產(chǎn)周期，而且還增加了原料的耗損以及降低了產(chǎn)品的產(chǎn)率。為了克服這些缺陷，本發(fā)明對上述工藝路線進(jìn)行了改進(jìn)，以提供一種更高效的坎地沙坦制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種改進(jìn)的坎地沙坦制備方法，該方法通過在N原子上引入合適的保護(hù)基，可省去脫保護(hù)的反應(yīng)步驟，而且無需使用原甲酸四乙酯等環(huán)合試劑，能夠減少原料、縮短生產(chǎn)周期、降低生產(chǎn)成本。本發(fā)明的技術(shù)解決方案如下一種坎地沙坦的制備方法，包括以下步驟1)由2-羧基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物1)與二氯亞砜進(jìn)行酰氯化反應(yīng)，生成 2-氯甲?；?3-硝基苯甲酸乙酯(化合物2)；2)由2-氯甲?；?3-硝基苯甲酸乙酯(化合物2)與疊氮化合物反應(yīng)，生成3-硝基-2-甲酰疊氮基苯甲酸乙酯(化合物3)；
4
3)由3-硝基-2-甲酰疊氮基苯甲酸乙酯(化合物3)與乙醇反應(yīng)，生成2-乙氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物4)；4)由2-乙氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物4)與4’-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯進(jìn)行親核取代反應(yīng)，生成2-[N-(乙氧羰基)-N-[ (2’ -氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物5)；5)將2- [N-(乙氧羰基)-N- [ O ’ -氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基]_3_硝基苯甲酸乙酯(化合物5)還原為2- [N-(乙氧羰基)-N- [ O’ -氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯(化合物6)；6)由2-[N-(乙氧羰基)-N-[(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基]_3_氨基苯甲酸乙酯(化合物6)進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，生成1_[ (2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-IH-苯并咪唑-7-甲酸乙酯(化合物7)。在步驟1)中，2-羧基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物1)與二氯亞砜的摩爾比為 1:2-1: 5，優(yōu)選為1 3;化合物1與二氯亞砜是在室溫下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、氯仿或丙酮。在步驟幻中，所述的疊氮化合物為疊氮鈉或疊氮鉀；2-氯甲?；?3-硝基苯甲酸乙酯(化合物2)與疊氮化合物的摩爾比為1 2-1 6，優(yōu)選為1 4;化合物2與疊氮化合物是在20°C以下的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，化合物2采用二氯甲烷、氯仿或丙酮作為溶劑，而疊氮化合物采用N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺或二氧六環(huán)作為溶劑。在步驟3)中，3-硝基-2-甲酰疊氮基苯甲酸乙酯(化合物3)與乙醇的摩爾比為 1:2-1: 6，優(yōu)選為1 4;化合物3與乙醇是在60°C-80°C下進(jìn)行反應(yīng)。在步驟4)中，2-乙氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物4)與4’-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯的摩爾比為1 1-1 1.8，優(yōu)選為1 1 ；化合物4與4’-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯是在非均相反應(yīng)體系中，在相轉(zhuǎn)移催化劑和堿性催化劑的存在下，在室溫下進(jìn)行反應(yīng)；所述的非均相反應(yīng)體系為二氯甲烷-水反應(yīng)體系或氯仿-水反應(yīng)體系；所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑，包括芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、 四丁基硫酸氫銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨及十四烷基三甲基氯化銨等， 2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯與相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為100 1-100 3，優(yōu)選為100 1 ；所述的堿性催化劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉或乙醇鈉等，2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯與堿性催化劑的摩爾比為1 2-1 4，優(yōu)選為1 3。在步驟幻中，所采用的還原劑為水合胼-活性炭，2-[N_(乙氧羰基)-N-[(2’_氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物幻與水合胼的重量比為 1:1-1: 3，優(yōu)選為1 1 ；化合物5與活性炭的重量比為1 0.1-1 0.5，優(yōu)選為 1 0. 1;化合物5與還原劑是在60°c-80°c下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溶劑采用重量比為1 1的四氫呋喃-二氯甲烷、甲醇-二氯甲烷、乙醇-二氯甲烷或者甲醇-氯仿等混合溶劑。在步驟6)中，所述的環(huán)合反應(yīng)采用冰醋酸作為催化劑，2-[N_(乙氧羰基)-N-[(2’_氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯(化合物6)與冰醋酸的摩爾比為1 1-1 3，優(yōu)選為1 2;反應(yīng)溶劑為丙酮、乙酸乙酯或四氫呋喃；反應(yīng)溫度為 600C -80"C。本發(fā)明所述的制備方法還包括以下步驟
7)由1_[(2’ -氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-IH-苯并咪唑-7-甲酸乙酯 (化合物7)與疊氮化合物進(jìn)行四氮唑化反應(yīng)，生成2-乙氧基-1-[[2’-(1Η-四氮唑-5-基) 聯(lián)苯基-4-基]甲基]-IH-苯并咪唑-7-甲酸乙酯(化合物8)；8)對2-乙氧基-1-[ [2，-(IH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基]甲基]-IH-苯并咪唑-7-甲酸乙酯(化合物8)進(jìn)行水解反應(yīng)，生成2-乙氧基-1-[[2’-(1Η-四氮唑-5-基) 聯(lián)苯基-4-基]甲基]-IH-苯并咪唑-7-羧酸(化合物9)。在步驟7)中，所述的疊氮化合物為疊氮鈉或疊氮鉀；1_[(2’ -氰基聯(lián)苯-4-基) 甲基]-2-乙氧基-IH-苯并咪唑-7-甲酸乙酯(化合物7)與疊氮化合物的摩爾比為 1:1-1: 3，優(yōu)選為1 2;所述的四氮唑化反應(yīng)采用三乙胺鹽酸鹽作為催化劑，化合物7 與三乙胺鹽酸鹽的摩爾比為1 2-1 6，優(yōu)選為1 4;反應(yīng)溶劑為甲苯、DMF、二甲苯或者乙酸丁酯；反應(yīng)溫度為80°C -100°C。在步驟8)中，所述的水解反應(yīng)采用氫氧化鈉作為催化劑，在30°C -50°C下進(jìn)行反應(yīng)。上述制備方法的工藝路線圖如下
權(quán)利要求
1.一種坎地沙坦的制備方法，包括以下步驟1)由2-羧基-3-硝基苯甲酸乙酯與二氯亞砜進(jìn)行酰氯化反應(yīng)，生成2-氯甲?；?3-硝基苯甲酸乙酯；2)由2-氯甲酰基-3-硝基苯甲酸乙酯與疊氮化合物反應(yīng)，生成3-硝基-2-甲酰疊氮基苯甲酸乙酯；3)由3-硝基-2-甲酰疊氮基苯甲酸乙酯與乙醇反應(yīng)，生成2-乙氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯；4)由2-乙氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯與4’-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯進(jìn)行親核取代反應(yīng)，生成2- [N-(乙氧羰基)-N- [ (2 ’ -氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯；5)將2-[N-(乙氧羰基)-N-[(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯還原為2-[N-(乙氧羰基)-N-[(2’ -氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯；6)由2-[N-(乙氧羰基)-N-[(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，生成1_[ (2’ -氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-IH-苯并咪唑-7-甲酸乙酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于在步驟幻中，3-硝基-2-甲酰疊氮基苯甲酸乙酯與乙醇的摩爾比為1 2-1 6;兩者在60°C-80°C下進(jìn)行反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于在步驟4)中，所述的親核取代反應(yīng)是在相轉(zhuǎn)移催化劑和堿性催化劑的存在下，在非均相反應(yīng)體系中進(jìn)行；2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯與4’ -溴甲基-2-氰基聯(lián)苯的摩爾比為1 1-1 1.8。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的非均相反應(yīng)體系為二氯甲烷-水反應(yīng)體系或者氯仿-水反應(yīng)體系；所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑； 所述的堿性催化劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉或乙醇鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯與相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為100 1-100 3 ;2_叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯與堿性催化劑的摩爾比為1 2-1 4。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于在步驟幻中，以水合胼-活性炭為還原劑，以四氫呋喃-二氯甲烷、甲醇-二氯甲烷、乙醇-二氯甲烷或者甲醇-氯仿混合溶劑為反應(yīng)媒介進(jìn)行還原反應(yīng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于在步驟幻中，2-[N-(乙氧羰基)-N_[(2’ -氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯與水合胼的的重量比為 1:1-1: 3;2-[N-(乙氧羰基)-N-[(2’_氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基]_3_硝基苯甲酸乙酯與活性炭的重量比為1 0.1-1 0.5。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于在步驟6)中，所述的環(huán)合反應(yīng)采用冰醋酸作為催化劑，采用丙酮、乙酸乙酯或四氫呋喃作為反應(yīng)溶劑，在60°C -80°C下進(jìn)行反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于在步驟6)中，2-[N-(乙氧羰基)-N_[(2’ -氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯與冰醋酸的摩爾比為1:1-1: 3。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，還包括以下步驟7)由1_[(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-IH-苯并咪唑-7-甲酸乙酯與疊氮化合物進(jìn)行四氮唑化反應(yīng)，生成2-乙氧基-1- [ [2’ - (1H-四氮唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基] 甲基]-IH-苯并咪唑-7-甲酸乙酯；8)對2-乙氧基-1_[[2’-(IH-四氮唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基]甲基]-IH-苯并咪唑-7-甲酸乙酯進(jìn)行水解反應(yīng)，生成2-乙氧基-1-[[2’-(1Η-四氮唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基] 甲基]-IH-苯并咪唑-7-羧酸。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種砍地沙坦的制備方法，該方法采用乙醇代替?zhèn)鹘y(tǒng)工藝中的叔丁醇，對苯環(huán)上的活性N原子進(jìn)行烴化，從而以“乙氧羰基”作為活性N原子上的保護(hù)基，經(jīng)親核取代反應(yīng)和還原反應(yīng)之后，產(chǎn)物可以直接進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，生成1-[(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸乙酯，環(huán)合反應(yīng)前無需通過水解反應(yīng)將活性N原子上的保護(hù)基脫去，也無需使用昂貴的原甲酸四乙酯進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，因此能夠縮短生產(chǎn)周期，降低成本，提高終產(chǎn)物的產(chǎn)率。
文檔編號C07D403/10GK102391254SQ20111042939
公開日2012年3月28日 申請日期2011年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月16日
發(fā)明者仝保樂, 劉玉軍, 周愛新, 李紅釗, 陳新民 申請人:珠海潤都制藥股份有限公司