專利名稱：一種硫酸頭孢噻利的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥品的合成方法，特別涉及一種硫酸頭孢噻利的合成方法。
背景技術(shù)：
硫酸頭孢噻利(cefoselis, FK — 037)是日本藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社和美國Johnson公司共同研制開發(fā)的第四代注射頭孢菌素，1998年首次在日本上市。它對(duì)革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有很好的活性，特別對(duì)甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌具有很強(qiáng)的抗菌活性，另外對(duì)P -內(nèi)酰胺酶非常穩(wěn)定，臨床上對(duì)需氧G+細(xì)菌分離菌株，作用與頭孢匹姆相似，但比頭孢他定、頭孢哌酮和頭孢唑肟強(qiáng)。對(duì)耐甲氧西林的金葡菌顯強(qiáng)效，對(duì)甲氧西林敏感的金葡菌的作用與頭孢匹姆相似。在臨床上得到廣泛的應(yīng)用。靜脈注射頭孢噻利，血藥濃度高，半衰期長，在人體內(nèi)分布廣泛，不良反應(yīng)發(fā)生率低，是治療嚴(yán)重感染的又一選擇。硫酸頭孢噻利的合成報(bào)道比較多，主要合成路線為以7-叔丁氧羰基氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4羧酸二苯甲酯、7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷烯酸對(duì)甲氧基芐酯(GCLE)、7-烷酰氨基-[3-烷酰氨基-2- (2-烷酰氧乙基)_1_吡唑基]甲基_3_頭孢烯-4-羧酸鹽化合物(ACLE)為原料，分別在C-3位引入5-氨基-1-羥乙基吡唑，在7位引入2-順式甲氧亞胺基-2-(2-氨基噻唑基-4)-乙酰基而實(shí)現(xiàn)的。這些方法的收率都不高，并且存在頭孢母核原料難以購買，反應(yīng)條件苛刻，不利于連續(xù)性、大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，使其應(yīng)用前景受到限制。國內(nèi)在其合成技術(shù)研究上雖有一定的進(jìn)展，但成本較高，質(zhì)量欠佳。因此，急需開發(fā)一種成本較低，操作簡單，原料易得的合成路線來合成硫酸頭孢噻利。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在 于提供一種硫酸頭孢噻利的合成方法。本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明硫酸頭孢噻利的合成方法步驟如下A. 7 P -胺基-3- [3-胺基-2- (2_羥乙基)_1_吡唑嗡甲基]_3_頭孢烯_4_羧酸鹽酸鹽的合成將7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)加入到7-ACA投料量1_30重量倍有機(jī)溶劑中，攪拌冷卻至10°C，攪拌下加入7-ACA投料量1-5重量倍的六甲基二硅烷胺(HMS)和三甲基碘硅烷(TMSI)、N，N-二甲基甲酰胺，回流反應(yīng)2-6小時(shí)，得到棕色反應(yīng)液，冷至室溫，滴加7-ACA投料量1-5重量倍的三甲基碘硅烷基，然后滴加7-ACA投料量1_3重量倍的5-甲酰胺基胺基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑，再經(jīng)酸解得到7 P -胺基-3-[3-胺基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽；B.硫酸頭孢噻利的合成7 3-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羥乙基)_1_吡唑嗡甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽和AE活性酯重量比為1-5倍置于有機(jī)溶劑和水比例為
I 1-10的混合溶劑，用堿調(diào)PH值到7. 0-9. 0溶解并發(fā)生?；磻?yīng)得到頭孢噻利溶液；在頭孢噻利水溶液中加入稀硫酸，調(diào)節(jié)溶液PH值到1-2，即生成硫酸頭孢噻利，加入異丙醇析晶得到硫酸頭孢噻利。本發(fā)明硫酸頭孢噻利的優(yōu)選合成方法如下A. 7 P -胺基-3-[3-胺基-2-(2-羥乙基)_1_吡唑嗡甲基]_3_頭孢烯_4_羧酸鹽酸鹽的合成將7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)加入到7-ACA投料量10重量倍有機(jī)溶劑中，加入7-ACA投料量3重量倍的六甲基二硅烷胺(HMS)和三甲基碘硅烷(TMSI)，回流反應(yīng)4小時(shí)，得到棕色反應(yīng)液，冷至室溫，滴加7-ACA投料量3重量倍的三甲基碘硅烷基，然后滴加7-ACA投料量2重量倍的5-甲酰胺基胺基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑，再經(jīng)酸解得到7 0 -胺基-3-[3-胺基-2-(2-羥乙基)-1_吡唑嗡甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽；B.硫酸頭孢噻利的合成7 3-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羥乙基)_1_吡唑嗡甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽和AE活性酯重量比為3倍置于有機(jī)溶劑和水比例為1: 5的混合溶劑，用堿調(diào)PH值·到8. 0溶解并發(fā)生?；磻?yīng)得到頭孢噻利溶液；在頭孢噻利水溶液中加入稀硫酸，調(diào)節(jié)溶液PH值到1. 5，即生成硫酸頭孢噻利，加入異丙醇析晶得到硫酸頭孢噻利。本發(fā)明硫酸頭孢噻利的優(yōu)選合成方法如下A. 7 P -胺基-3- [3-胺基-2- (2_羥乙基)-1-吡唑嗡甲基]_3_頭孢烯_4_羧酸鹽酸鹽的合成80重量份的7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)、800重量份的二氯甲烷，攪拌冷卻至10°C，攪拌下加入110重量份的六甲基二硅烷胺、I重量份的三甲基碘硅烷、I重量份的N，N-二甲基甲酰胺，自然升到室溫，在室溫下攪拌反應(yīng)5-12個(gè)小時(shí)；降溫到_5°C，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，滴加三甲基碘硅烷125重量份，反應(yīng)溫度控制在0 _5°C，攪拌反應(yīng)2h ;在此溫度范圍內(nèi)，慢慢分批加入，80重量份的5-甲酰胺基胺基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑。在0°C下攪拌反應(yīng)過夜。第二天緩慢升溫至14°C，攪拌反應(yīng)2. 5h，得到棕青色透明溶液；將棕青色透明溶液緩慢加入加入60重量份甲醇、300重量份濃鹽酸和300重量份水的混合液中，攪拌冷卻至(TC，攪拌反應(yīng)5小時(shí)；然后分液，棄去有機(jī)相收集水相，攪拌下，向水相，緩慢加入1500重量份的丙酮；攪拌I小時(shí)后，冰水冷卻，抽濾，濾餅用丙酮淋洗，真空干燥，得到白色晶體，即7 ^ -胺基-3-[3-胺基-2-(2-羥乙基)-1_吡唑嗡甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽；B.硫酸頭孢噻利的合成在燒瓶中，加入80重量份的四氫呋喃和80重量份的水，攪拌冷卻至0°C ;加入80重量份7 ^ -胺基-3-[3-胺基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽、80重量份AE活性酯，在攪拌下，于20 25分鐘內(nèi)，溫度不能超過5°C，滴加22重量份三乙胺調(diào)節(jié)體系PH到9. 0，攪拌30分鐘；緩慢升溫至25°C，再攪拌反應(yīng)4小時(shí)；反應(yīng)液用200重量份乙酸乙酯分兩次萃取，合并水相，用活性炭脫色；在頭孢噻利水溶液中加入20%硫酸，調(diào)節(jié)溶液pH值至I 2 ;在攪拌下，向?yàn)V液中滴加異丙醇至出現(xiàn)大量的晶體，繼續(xù)攪拌I小時(shí)；冷卻、抽濾，用異丙醇淋洗，常溫減壓干燥，得到白色晶體即硫酸頭孢噻利。本發(fā)明硫酸頭孢噻利的優(yōu)選合成方法如下A. 7 P -胺基-3-[3-胺基-2- (2_羥乙基)_1_吡唑嗡甲基]_3_頭孢烯_4_羧酸鹽酸鹽的合成40重量份的7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)、800重量份的乙腈，攪拌冷卻至10°C ；攪拌下加入80重量份的六甲基二硅烷胺、I重量份三甲基碘硅烷、I重量份N，N-二甲基甲酰胺，自然升到室溫，在室溫下攪拌反應(yīng)5-12個(gè)小時(shí)；降溫到_5°C左右，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，滴加三甲基碘硅烷80重量份，滴加完畢，反應(yīng)溫度控制在0 _5°C，攪拌反應(yīng)2h ;在此溫度范圍內(nèi)，慢慢分批加入，80重量份的5-甲酰胺基胺基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑；在(TC下攪拌反應(yīng)過夜；第二天緩慢升溫至14°C，攪拌反應(yīng)2. 5h，得到棕青色透明溶液；將棕青色透明溶液緩慢加入30重量份甲醇、150重量份濃鹽酸、150重量份水混合液中，攪拌冷卻至0°C，攪拌反應(yīng)5小時(shí)；然后分液，棄去有機(jī)相收集水相，攪拌下，向水相，緩慢加入1000重量份丙酮，產(chǎn)生大量的晶體；攪拌約Ih后，冰水冷卻，抽濾，濾餅用丙酮淋洗，真空干燥，得到白色晶體，即7 P -胺基-3-[3-胺基-2- (2-羥乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽；B.硫酸頭孢噻利的合成在燒瓶中，加入80重量份乙腈和80重量份水，攪拌冷卻至(TC;加入40重量份的7 ^ -胺基-3- [3-胺基-2- (2-羥乙基)-1-吡唑嗡甲基]_3_頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽、80重量份的AE活性酯，在攪拌下，于20 25min內(nèi)，溫度不能超過5°C，分批加入碳酸氫鈉，調(diào)體系PH到9. 0，攪拌30min ;緩慢升溫至25°C，再攪拌反應(yīng)4小時(shí)；反應(yīng)液用200重量份的乙酸乙酯分兩次萃取，合并水相，用活性炭脫色；在頭孢噻利水溶液中加入20%硫酸，調(diào)節(jié)pH值至I 2，向?yàn)V液中滴加異丙醇至出現(xiàn)大量的晶體，繼續(xù)攪拌I小時(shí)冷卻、抽濾，用異丙醇淋洗，常溫減壓干燥，得到白色晶體即硫酸頭孢噻利。上述有機(jī)溶劑為四氫呋喃、乙腈或二氯甲烷中的一種或幾種。本發(fā)明硫酸頭孢噻利的合成方法通過7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)與六甲基二硅烷胺(HMS)和三甲基碘硅烷(TMSI)作用，得到保護(hù)氨基、羧基的7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)然后用三甲基碘硅烷(TMSI)活化三位，連接三位側(cè)鏈，隨即鹽酸脫保護(hù)得到關(guān)鍵中間體
7^ -胺基-3-[3-胺基-2-(2-羥乙基)-1_吡唑嗡甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽，再與2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(AE活性酯)縮合得到頭孢噻利。本發(fā)明合成方法以便宜易得的7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為原料，具有合成路線簡單、操作方便、合成收率高、成本低等優(yōu)點(diǎn)，更適宜于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)、質(zhì)量更高。


圖1為本發(fā)明硫酸頭孢噻利合成路線示意圖。
具體實(shí)施例方式
下述實(shí)施例用于進(jìn)一步說明但不限于本發(fā)明。實(shí)施例1本發(fā)明硫酸頭孢噻利的合成方法在配有攪拌器、溫度計(jì)、氮?dú)鈱?dǎo)管及恒壓滴液漏斗的2000ml四口燒瓶中，加入80g(0. 295mol)7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)、800g 二氯甲烷，攪拌冷卻至10°C左右。攪拌下加A 110g(0. 68mol)六甲基二硅烷胺、Ig三甲基碘硅烷、Ig N，N-二甲基甲酰胺，然后自然升到室溫，在室溫下攪拌反應(yīng)5-12個(gè)小時(shí)；然后降溫到_5°C左右，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，滴加三甲基碘硅烷125g (0. 625mol)，滴加完畢，反應(yīng)溫度控制在0 _5°C，攪拌反應(yīng)2h。在此溫度范圍內(nèi)，慢慢分批加入，80g(0.44mol)5-甲酰胺基胺基_1_(2_甲酰氧乙基)吡唑。在0°C下攪拌反應(yīng)過夜。第二天緩慢升溫至14°C，攪拌反應(yīng)2. 5h，得到棕青色透明溶液；在5000ml三口燒瓶中，加入60g的甲醇、300g濃鹽酸、300g水，攪拌冷卻至0°C，將上述棕青色透明溶液緩慢加入該混合液中，攪拌反應(yīng)5小時(shí)；然后分液，棄去有機(jī)相收集水相，攪拌下，向水相，緩慢加入1500g丙酮，產(chǎn)生大量的晶體。攪拌約Ih后，冰水冷卻，抽濾，濾餅用丙酮淋洗，真空干燥，得到白色晶體，即7 P -胺基-3-[3-胺基-2-(2-羥乙基)-1_吡唑嗡甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽83. 5克，收率75. 9% ;在500ml三口燒瓶中，加入80g四氫呋喃和80g水，攪拌冷卻至0 °C ;加入80g(0. 216mol) 7^-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羥乙基)_1_吡唑嗡甲基]_3_頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽、80g(0. 227mol)AE活性酯，在攪拌下，于20 25min內(nèi)滴加22g(0. 216mol)三乙胺調(diào)節(jié)體系PH到9. 0,滴加過程溫度不能超過5°C，加完之后，攪拌30min ;緩慢升溫至25°C左右，再攪拌反應(yīng)4h。反應(yīng)液用200g乙酸乙酯分兩次萃取，合并水相，用活性炭脫色；在5°C左右，溶液用20%硫酸調(diào)節(jié)pH值至I 2 ;在攪拌下，向?yàn)V液中滴加異丙醇至出現(xiàn)大量的晶體，繼續(xù)攪拌Ih ;冷卻、抽濾，用異丙醇淋洗，常溫減壓干燥，得到白色晶體即硫酸頭孢噻利117g，收率 87. 5%。實(shí)施例2本發(fā)明硫酸頭孢噻利的合成方法7 P -胺基-3- [3-胺基-2- (2-羥乙基)_1_吡唑嗡甲基]_3_頭孢烯_4_羧酸鹽酸鹽的合成在2000ml四口燒瓶中，加入40g(0. 147mol) 7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)、800g乙腈，攪拌冷卻至10°C左右。攪拌下加入80g(0.5mol)六甲基二硅烷胺、Ig三甲基碘硅烷、Ig N，N-二甲基甲酰胺，然后自然升到室溫，在室溫下攪拌反應(yīng)5-12個(gè)小時(shí)；然后降溫到-5°C左右，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，滴加三甲基碘硅烷80g(0. 4mol)，滴加完畢，反應(yīng)溫度控制在0 _5°C，攪拌反應(yīng)2h ;在此溫度范圍內(nèi)，慢慢分批加入，80g(0. 437mol)5-甲酰胺基胺基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑；在01下攪拌反應(yīng)過夜；第二天緩慢升溫至14°C，攪拌反應(yīng)2. 5h，得到棕青色透明溶液；在5000ml三口燒瓶中，加入30g的甲醇、150g濃鹽酸、150g水，攪拌冷卻至(TC，將上述棕青色透明溶液緩慢加入該混合液中，攪拌反應(yīng)5小時(shí)；然后分液,棄去有機(jī)相收集水相,攪拌下，向水 相，緩慢加入IOOOg丙酮，產(chǎn)生大量的晶體；攪拌約Ih后，冰水冷卻，抽濾，濾餅用丙酮淋洗，真空干燥，得到白色晶體，即7 P -胺基-3-[3-胺基-2-(2-羥乙基)-1_吡唑嗡甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽40. 5克，收率73. 9% ;硫酸頭孢噻利的合成在500ml三口燒瓶中，加入80g乙腈和80g水,攪拌冷卻至(TC;加入40g (0. 108mol) 7^-胺基-3- [3-胺基-2- (2-羥乙基)-1-吡唑嗡甲基]_3_頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽、80g(0. 227mol)AE活性酯,在攪拌下,于20 25min內(nèi)分批加入碳酸氫鈉，調(diào)體系PH到9. 0，加過程溫度不能超過5°C，加完之后，攪拌30min ;緩慢升溫至25°C左右，再攪拌反應(yīng)4h ;反應(yīng)液用200g乙酸乙酯分兩次萃取，合并水相，用活性炭脫色；在5°C左右，溶液用20%硫酸調(diào)節(jié)pH值至I 2。在攪拌下，向?yàn)V液中滴加異丙醇至出現(xiàn)大量的晶體，繼續(xù)攪拌lh。冷卻、抽濾，用異丙醇淋洗，常溫減壓干燥，得到白色晶體即硫酸頭孢噻利 58g，收率 87. 5%0
權(quán)利要求
1.一種硫酸頭孢噻利的合成方法，其特征在于 A.將7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)加入到7-ACA投料量1_30重量倍有機(jī)溶劑中，攪拌冷卻至10°C，攪拌下加入7-ACA投料量1-5重量倍的六甲基二硅烷胺(HM S)和三甲基碘硅烷(TMSI)、N，N- 二甲基甲酰胺，回流反應(yīng)2-6小時(shí)，得到棕色反應(yīng)液，冷至室溫，滴加7-ACA投料量1-5重量倍的三甲基碘硅烷基，然后滴加7-ACA投料量1-3重量倍的5-甲酰胺基胺基-1- (2-甲酰氧乙基)吡唑，再經(jīng)酸解得到7 β -胺基-3- [3-胺基-2- (2-羥乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽； B.硫酸頭孢噻利的合成7β -胺基-3-[3-胺基-2- (2-羥乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3_頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽和AE活性酯重量比為1-5倍置于有機(jī)溶劑和水比例為I 1-10的混合溶劑，用堿調(diào)PH值到7. 0-9. O溶解并發(fā)生?；磻?yīng)得到頭孢噻利溶液；在頭孢噻利溶液中加入稀硫酸，調(diào)節(jié)溶液PH值到1-2，即生成硫酸頭孢噻利，加入異丙醇析晶得到硫酸頭孢噻利。
2.如權(quán)利要求1所述的硫酸頭孢噻利的合成方法，其特征在于 Α.將7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)加入到7-ACA投料量10重量倍有機(jī)溶劑中，加入7-ACA投料量3重量倍的六甲基二硅烷胺(HMDS)和三甲基碘硅烷(TMSI)，回流反應(yīng)4小時(shí)，得到棕色反應(yīng)液，冷至室溫，滴加7-ACA投料量3重量倍的三甲基碘硅烷基，然后滴加7-ACA投料量2重量倍的5-甲酰胺基胺基-l-(2-甲酰氧乙基)吡唑，再經(jīng)酸解得到7 β -胺基-3-[3-胺基-2-(2-羥乙基)-1_吡唑嗡甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽； B.硫酸頭孢噻利的合成7 β -胺基-3-[3-胺基-2- (2-羥乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽和AE活性酯重量比為3倍置于有機(jī)溶劑和水比例為1: 5的混合溶劑，用堿調(diào)PH值到8. O溶解并發(fā)生?；磻?yīng)得到頭孢噻利溶液；在頭孢噻利水溶液中加入稀硫酸，調(diào)節(jié)溶液PH值到1. 5，即生成硫酸頭孢噻利，加入異丙醇析晶得到硫酸頭孢噻利。
3.如權(quán)利要求1所述的硫酸頭孢噻利的合成方法，其特征在于 Α. 7 β -胺基-3- [3-胺基-2- (2-羥乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽的合成80重量份的7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)、800重量份的二氯甲烷，攪拌冷卻至10°C，攪拌下加入110重量份的六甲基二硅烷胺、I重量份的三甲基碘硅烷、I重量份的N，N-二甲基甲酰胺，自然升到室溫，在室溫下攪拌反應(yīng)5-12個(gè)小時(shí)；降溫到_5°C，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，滴加三甲基碘硅烷125重量份，反應(yīng)溫度控制在O _5°C，攪拌反應(yīng)2h ;在此溫度范圍內(nèi)，慢慢分批加入，80重量份的5-甲酰胺基胺基-l-(2-甲酰氧乙基)吡唑；在(TC下攪拌反應(yīng)過夜；第二天緩慢升溫至14°C，攪拌反應(yīng)2. 5h，得到棕青色透明溶液；將棕青色透明溶液緩慢加入加入60重量份甲醇、300重量份濃鹽酸和300重量份水的混合液中，攪拌冷卻至0°C，攪拌反應(yīng)5小時(shí)；然后分液，棄去有機(jī)相收集水相，攪拌下，向水相，緩慢加入1500重量份的丙酮；攪拌I小時(shí)后，冰水冷卻，抽濾，濾餅用丙酮淋洗，真空干燥，得到白色晶體，即7 β -胺基-3-[3-胺基-2-(2-羥乙基)-1_吡唑嗡甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽； B.硫酸頭孢噻利的合成在燒瓶中，加入80重量份的四氫呋喃和80重量份的水，攪拌冷卻至(TC;加入80重量份7 β -胺基-3- [3-胺基-2- (2-羥乙基)-1-吡唑嗡甲基]_3_頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽、80重量份AE活性酯，在攪拌下，于20 25分鐘內(nèi)，溫度不能超過50C，滴加22重量份三乙胺調(diào)節(jié)體系PH到9. 0，攪拌30分鐘；緩慢升溫至25°C，再攪拌反應(yīng).4小時(shí)；反應(yīng)液用200重量份乙酸乙酯分兩次萃取，合并水相，用活性炭脫色；在頭孢噻利水溶液中加入20%硫酸，調(diào)節(jié)溶液pH值至I 2 ;在攪拌下，向?yàn)V液中滴加異丙醇至出現(xiàn)大量的晶體，繼續(xù)攪拌I小時(shí)；冷卻、抽濾，用異丙醇淋洗，常溫減壓干燥，得到白色晶體即硫酸頭孢噻利。
4.如權(quán)利要求1所述的硫酸頭孢噻利的合成方法，其特征在于 A.7 β -胺基-3- [3-胺基-2- (2-羥乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽的合成40重量份的7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)、800重量份的乙腈，攪拌冷卻至10°C ;攪拌下加入80重量份的六甲基二硅烷胺、I重量份三甲基碘硅烷、I重量份N，N-二甲基甲酰胺，自然升到室溫，在室溫下攪拌反應(yīng)5-12個(gè)小時(shí)；降溫到-50C左右，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，滴加三甲基碘硅烷80重量份，滴加完畢，反應(yīng)溫度控制在O -5°C，攪拌反應(yīng)2h ;在此溫度范圍內(nèi)，慢慢分批加入，80重量份的5-甲酰胺基胺基-l-(2-甲酰氧乙基)吡唑；在01下攪拌反應(yīng)過夜；第二天緩慢升溫至14°C，攪拌反應(yīng)2. 5h，得到棕青色透明溶液；將棕青色透明溶液緩慢加入30重量份甲醇、150重量份濃鹽酸、150重量份水混合液中，攪拌冷卻至0°C，攪拌反應(yīng)5小時(shí)；然后分液，棄去有機(jī)相收集水相，攪拌下，向水相，緩慢加入1000重量份丙酮，產(chǎn)生大量的晶體；攪拌約Ih后，冰水冷卻，抽濾，濾餅用丙酮淋洗，真空干燥，得到白色晶體，即7 β -胺基-3-[3-胺基-2-(2-羥乙基)-1_吡唑嗡甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽； B.硫酸頭孢噻利的合成在燒瓶中，加入80重量份乙腈和80重量份水，攪拌冷卻至(TC ;加入40重量份的7β -胺基-3-[3-胺基-2-(2-羥乙基)_1_吡唑嗡甲基]_3_頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽、80重量份的AE活性酯，在攪拌下，于20 25min內(nèi)，溫度不能超過5°C，分批加入碳酸氫鈉，調(diào)體系PH到9. 0，攪拌30min ;緩慢升溫至25°C，再攪拌反應(yīng)4小時(shí)；反應(yīng)液用200重量份的乙酸乙酯分兩次萃取，合并水相，用活性炭脫色；在頭孢噻利水溶液中加入20%硫酸，調(diào)節(jié)pH值至I 2，向?yàn)V液中滴加異丙醇至出現(xiàn)大量的晶體，繼續(xù)攪拌I小時(shí)冷卻、抽濾，用異丙醇淋洗，常溫減壓干燥，得到白色晶體即硫酸頭孢噻利。
5.如權(quán)利要求1或2所述的硫酸頭孢噻利的合成方法，其特征在于 有機(jī)溶劑為四氫呋喃、乙腈或二氯甲烷中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明公開一種硫酸頭孢噻利的合成方法，該方法以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為原料合成關(guān)鍵中間體7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽；再與2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(AE活性酯)縮合得到頭孢噻利。本發(fā)明合成方法具有原料易得、合成路線簡單、操作方便、合成收率高、成本低等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D501/04GK103044454SQ20111031037
公開日2013年4月17日 申請(qǐng)日期2011年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月14日
發(fā)明者崔德修, 李重陽, 李明研 申請(qǐng)人:四川科倫藥業(yè)股份有限公司