專利名稱：2-氨基嘧啶的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥和化工領(lǐng)域中間體的合成方法，具體涉及2-氨基嘧啶的制備工藝。
背景技術(shù)：
2-氨基卩密唳(2-Aminopyrimidine,結(jié)構(gòu)式如下式I所示)是重要的醫(yī)藥、化工中間體，同時(shí)是合成許多農(nóng)用殺菌劑、磺胺類除草劑或抗焦慮藥鹽酸丁螺環(huán)酮等產(chǎn)品的重要中間體。
{ Vnh2
I有關(guān)2-氨基嘧啶的合成方法并不多，現(xiàn)有技術(shù)主要是從各種取代氨基嘧啶如4，6- 二氯嘧啶和4-氯嘧啶經(jīng)鋅粉還原等脫氯得到，或從2-取代嘧啶如2-羥基嘧啶合成該產(chǎn)品，以及以四烷氧基縮丙二醛與胍鹽在極性溶劑中以強(qiáng)酸型離子交換樹(shù)脂為催化劑進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)合成該產(chǎn)品等。已報(bào)道的主要合成方法如下I、美國(guó)專利 2242079、2344707、2391822、2425248、英國(guó)專利 564315、592166 等專
利均介紹了以2-氨基-4-氯嘧啶用鋅粉還原脫氯制備2-氨基嘧啶的方法。
01X
/^NZnf N
Vnh2-- [ x^nh2
催化劑^=N2、粘氯酸與鹽酸胍在甲醇鈉的作用下環(huán)合，再于高溫下脫羧，鋅粉脫氯還原制得2-氨基嘧啶。
O HCOOH
,H2HCI CH3ONaN=/
O + HN=C、 ---H2N^x )^CI
'-\ NH2N^,
Cl
300 0C /N =X Zn/= Ν\
^ Η2Ν ~~Cl ^~NH2 N~^~N3、英國(guó)專利750676介紹了由丙炔醛(酮、醇)與胍在酸性條件下縮合制備2_氨
基嘧啶的方法。/NH2尸N
CH 三 CCHO + HN=C ■ HCI - 《^~NH2
vNH24、中國(guó)專利公開(kāi)文本CN1876637A公開(kāi)了一種2-氨基嘧啶的生產(chǎn)方法，即包括以下工藝步驟四烷氧基縮丙二醛與胍鹽在極性溶劑中以強(qiáng)酸型離子交換樹(shù)脂為催化劑進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，上述反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行中和、減壓蒸餾制得2-氨基嘧啶。
RORONH2
)CHCH2CH, + HN=C ■ HX ^ 酉愛(ài)個(gè)生 ^ ^ ^ 漏月j [ n^nhr〇ROvNH2^-N2·5、西德BASF在取得的英國(guó)專利860423中介紹了用二甲基甲酰胺和光氣在苯、氯仿、二氯甲烷中混合并加入乙烯基乙醚中，該溶液冷卻后與甲醇鈉、鹽酸胍回流反應(yīng)，去除溶劑后得到2-氨基嘧啶，其收率在40 80%。上述方法均能制得2-氨基嘧啶，方法1、2均要用鋅粉還原脫氯，該操作不容易控制而且原料不易得，生產(chǎn)成本高；方法3要用強(qiáng)腐蝕性的氯磺酸以及一些重金屬催化劑，同時(shí)操作不容易控制，收率低，生產(chǎn)成本高；方法4催化劑強(qiáng)酸性離子交換樹(shù)脂不易得，且生產(chǎn)成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；方法5要使用劇毒化學(xué)品光氣，該化學(xué)品不僅難以生產(chǎn)和貯存，而且一旦泄漏則造成難以估量的人的生命、財(cái)產(chǎn)損失，造成較大的環(huán)境污染事故和社會(huì)影響，同時(shí)使用高毒的溶劑苯，會(huì)對(duì)操作人員和環(huán)境造成較大傷害。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問(wèn)題，提供一種原料易得、工藝簡(jiǎn)單、操作簡(jiǎn)便、生產(chǎn)成本低、而且更適合工業(yè)化生產(chǎn)的2-氨基嘧啶的制備方法。本發(fā)明以工業(yè)DMF(N，N-二甲基甲酰胺)為起始原料，與三氯化磷、乙醛縮二乙醇加成而制得加成醛油；加成醛油和硝酸胍在甲醇鈉催化下加壓反應(yīng)，然后用氯仿萃取，結(jié)晶得到2-氨基嘧啶。其合成路線如下
HoCOHC
3 \NΠ3°\ +
~CH + PCI3^ [ ^N = CHCI ] OPCI2
H3CH3C
IIIII
權(quán)利要求
1.一種2-氨基嘧啶的制備方法，包括以下步驟 1)N, N- 二甲基甲酰胺先與三氯化磷反應(yīng)，然后加入乙醛縮二乙醇CH3CH (OC2H5) 2進(jìn)行加成，制得式IV所示的加成醒油；
2.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，步驟I)以煤油作溶劑，投入N，N-二甲基甲酰胺，控制物料溫度不超過(guò)50. (TC ;然后控制溫度在30. O 40. (TC滴加三氯化磷；再控制溫度在30. O 40. (TC滴加乙醛縮二乙醇；滴加完畢，繼續(xù)攪拌一段時(shí)間，然后升溫至45. O 55. (TC，靜置一段時(shí)間，物料分層，取下層溶液加入甲醇并控制溫度在O 20. (TC，得加成醛油-甲醇溶液供步驟2)使用。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟I)中N，N-二甲基甲酰胺三氯化磷乙醛縮二乙醇煤油甲醇的重量比為I : (I I. 2) (I. 8 I. 9) (7 8) (3 4)。
4.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟I)乙醛縮二乙醇滴加完畢后攪拌反應(yīng)20 30分鐘，然后升溫至45. O 55. (TC靜置15 20分鐘，物料分層。
5.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟2)將甲醇鈉、硝酸胍和步驟I)制備的加成醛油-甲醇溶液投入反應(yīng)罐中，控制罐內(nèi)壓力在O. 20 O. 25MPa，反應(yīng)溫度在80 90°C進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完成后減壓回收甲醇并加水，冷卻至常溫，所得反應(yīng)液加入氯仿進(jìn)行萃取，萃取液蒸餾除去部分氯仿，冷卻、結(jié)晶、過(guò)濾，干燥晶體得到2-氨基嘧啶。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟2)反應(yīng)時(shí)間為2.5 3. O小時(shí)。
7.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中加成醛油-甲醇溶液硝酸胍甲醇鈉的重量比為I : (O. 2 O. 3) (I 2)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種2-氨基嘧啶的制備方法，以廉價(jià)的工業(yè)N，N-二甲基甲酰胺為起始原料，通過(guò)與三氯化磷、乙醛縮二乙醇加成而制得加成醛油；加成醛油和硝酸胍在甲醇鈉催化下加壓反應(yīng)制得2-氨基嘧啶。與現(xiàn)有合成工藝相比，該方法原料易得且價(jià)格低廉，合成操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，易于控制，反應(yīng)選擇性好，收率較高，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D239/42GK102952083SQ20111024970
公開(kāi)日2013年3月6日 申請(qǐng)日期2011年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月26日
發(fā)明者岑勇 申請(qǐng)人:北大方正集團(tuán)有限公司, 北大國(guó)際醫(yī)院集團(tuán)西南合成制藥股份有限公司, 北大國(guó)際醫(yī)院集團(tuán)有限公司