專利名稱：一種萘夫西林鈉一水合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種半合成抗生素萘夫西林鈉的制備方法，特別是涉及一種由萘夫西林鈉水溶液制備萘夫西林鈉一水合物的方法。
背景技術(shù)：
萘夫西林鈉又名乙氧萘青霉素，新青霉素III，化學(xué)名稱(2S，5R)-3，3-二甲基-6-(2-乙氧基-1-萘基)-7-氧化-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚烷-2-甲酸鈉鹽一水合物，分子式C21H21O5N2SNa · H2O,分子量454. 49，商品名Unipen，由美國(guó)Wyeth公司首先研發(fā)，適用于青霉素耐藥的葡萄球菌感染及其它青霉素敏感的細(xì)菌感染，如敗血癥、心內(nèi)膜炎、膿胸、肝膿腫、肺炎、骨髓炎等。近幾年有關(guān)萘夫西林鈉合成方法的文獻(xiàn)報(bào)道不少，但真正適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成方法并不多。E. G. BRAIN(J. Chem. Soc. 1963:491)報(bào)道對(duì)制備的萘夫西林鈉水溶液通過(guò)減壓蒸干得到黃色的萘夫西林鈉無(wú)水物，該工藝方法得到的萘夫西林鈉粗品發(fā)粘，晶型差，色澤大于黃色或黃綠5號(hào)，含量較低(高效液相分析含量在80%左右)，制備的萘夫西林鈉粗品必需經(jīng)精制處理才能得到萘夫西林鈉成品，其原因是因溶液介質(zhì)為水，蒸餾溫度較高，在蒸餾過(guò)程中有部分萘夫西林鈉被分解破壞。CN 101659670A報(bào)道以萘夫西林酸為起始原料合成萘夫西林鈉，此方法缺點(diǎn)是丙酮用量太大(是萘夫西林酸投料量的40-50倍)，產(chǎn)能小，制造成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。CN 101781315A報(bào)道以2-羥基-1-萘甲酸為起始原料，經(jīng)乙基化、水解、氯化、偶聯(lián)、成鹽五步反應(yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物，方法中最后一步成鹽的方法類(lèi)似專利CN 101659670A報(bào)道的方法，同樣存在上述缺點(diǎn)，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。CN 101456869A報(bào)道以2-乙氧基-1-萘甲酸為起始原料，經(jīng)酰氯化、縮合、酸化、堿化四步反應(yīng)制得萘夫西林鈉粗品。該方法的缺點(diǎn)是所制備的萘夫西林鈉是以水溶液的形式存在，由于青霉素類(lèi)藥物在水溶液中不穩(wěn)定，放置時(shí)間長(zhǎng)或溫度高了內(nèi)酰胺環(huán)極易水解破壞而失去抗菌活性，同時(shí)會(huì)產(chǎn)生一系列降解產(chǎn)物，影響用藥安全。此外，以水溶液形式存在也不利于貯存運(yùn)輸。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服以上不足，提供一種產(chǎn)能大、成本低、質(zhì)量?jī)?yōu)、穩(wěn)定性好、便于貯存運(yùn)輸、工藝方法綠色環(huán)保，適合工業(yè)化生產(chǎn)的萘夫西林鈉一水合物的制備方法。本發(fā)明是以CN 101456869方法制備的萘夫西林鈉水溶液為起始原料，經(jīng)冷凍干燥制備萘夫西林鈉無(wú)水物，再將萘夫西林鈉無(wú)水物經(jīng)水合反應(yīng)上結(jié)晶水制得目標(biāo)化合物， 其萘夫西林鈉一水合物的具體制備方法包括以下步驟
1)、以20-30wt%的萘夫西林鈉水溶液為起始原料，經(jīng)冷凍干燥制得萘夫西林鈉無(wú)水
物；
2)、將步驟1)制得的萘夫西林鈉無(wú)水物溶解在含水量為1.0-3. 0wt%的有機(jī)溶媒丙酮
3或丁酮中，無(wú)菌條件下攪拌升溫到40-50°C，加入適量晶種，保溫反應(yīng)2-3小時(shí)；
3)、降溫1-2小時(shí)，過(guò)濾，脫母液，濾餅打漿洗滌抽干后，粉碎，真空干燥得萘夫西林鈉一水合物。其中，步驟2)中有機(jī)溶媒的用量為萘夫西林鈉無(wú)水物重量的4-12倍，優(yōu)選8倍； 有機(jī)溶媒溶解萘夫西林鈉無(wú)水物的溫度控制在20-33°C，優(yōu)選溫度范圍為^-30°C。進(jìn)一步地，步驟2)中所述的保溫反應(yīng)溫度優(yōu)選44-48°C。上述制備方法中，所述的萘夫西林鈉水溶液在冷凍干燥之前，要先加入活性炭進(jìn)行脫色處理后，再將經(jīng)脫炭過(guò)濾器過(guò)濾得到濾液進(jìn)行冷凍干燥。本發(fā)明上述制備方法中，經(jīng)冷凍干燥得到的萘夫西林鈉無(wú)水物水分含量在2. 5% 以下，萘夫西林鈉含量90%以上(HPLC法分析)。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明主要進(jìn)行了以下改進(jìn)。1、合成萘夫西林鈉水溶液后，不提出酸直接通過(guò)凍冷干燥法得到萘夫西林鈉無(wú)水物，其優(yōu)點(diǎn)在于1)質(zhì)量方面，因青霉素類(lèi)產(chǎn)品在高溫條件下干燥β -內(nèi)酰胺環(huán)極易開(kāi)環(huán)破壞產(chǎn)生副產(chǎn)物，對(duì)質(zhì)量影響很大，采取低溫干燥法，最大限度地保證了產(chǎn)品的質(zhì)量；2)成本方面，通過(guò)冷干法從萘夫西林鈉水溶液中直接得到鈉鹽無(wú)水物，不僅革除了析酸所用的萃取劑和酸化劑，而且還縮短了制備工序，制造成本大幅度下降；3)環(huán)保方面，冷凍干燥的溶液相為水，在干燥過(guò)程中不會(huì)對(duì)環(huán)境造成污染，是最理想的綠色環(huán)保型制備方法，而且操作簡(jiǎn)單，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。2、萘夫西林鈉無(wú)水物上結(jié)晶水的方法與文獻(xiàn)報(bào)道方法相比優(yōu)勢(shì)更大，主要體現(xiàn)在以下幾方面1)本發(fā)明上結(jié)晶水所用有機(jī)溶劑用量為萘夫西林鈉無(wú)水物投料量的4-12倍左右，不僅大大縮減了溶媒用量，和專利報(bào)道方法相比，使用同等條件的設(shè)備產(chǎn)能大幅度增大，CN 101659670Α中萃取劑丙酮用量不少于萘夫西林酸投入量的40倍，溶媒用量大，消耗多，產(chǎn)能小，成本高，而且給后期的溶媒回收也加大了成本支出，只限于小試驗(yàn)，不適合工業(yè)化生產(chǎn)，CN 101781315Α方法與CN 101659670Α類(lèi)同，同樣在工業(yè)化生產(chǎn)方面沒(méi)有實(shí)施價(jià)值；2)本發(fā)明選用含水量1 3%的有機(jī)溶媒，其優(yōu)點(diǎn)是回收有機(jī)溶媒時(shí)無(wú)需特殊的精餾設(shè)備，節(jié)省了增加精餾塔設(shè)備的大筆資金投入(因本發(fā)明所用溶劑為低碳鏈酮類(lèi)，其極性較強(qiáng)，與水互溶，在普通蒸餾過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生共沸導(dǎo)致回收溶媒水分偏大，含水量均在洲左右， 通過(guò)工藝考察驗(yàn)證，套用回收溶媒在不影響成鹽產(chǎn)率質(zhì)量的情況下，還能滿足后期上結(jié)晶水反應(yīng)所需水量，割除了加水操作簡(jiǎn)化了工藝)。本發(fā)明制備得到的萘夫西林鈉一水合物純度高，含量達(dá)99. 5%以上，產(chǎn)率高，成本低，且有機(jī)溶媒用量小，易回收，最大限度地降低了對(duì)環(huán)境的污染，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1。將3kg活性炭加入到300L濃度約的萘夫西林鈉水溶液中，攪拌脫色半小時(shí)， 經(jīng)脫炭壓濾，濾液裝入凍干專用不銹盤(pán)，入凍干機(jī)冷凍干燥得萘夫西林鈉無(wú)水物71kg，含量 93. 2%，色澤小于黃綠色3號(hào)。將上述萘夫西林鈉無(wú)水物71kg加入到560kg含水量2. 5%的丙酮溶液中，提溫到攪拌溶解，10分鐘溶清，加入Ikg活性炭攪拌脫色20分鐘，然后經(jīng)除炭、除菌、除毛點(diǎn)過(guò)濾器壓入無(wú)菌室結(jié)晶罐中，開(kāi)攪拌升溫至44°C保溫?cái)嚢?小時(shí)析結(jié)晶，然后結(jié)晶罐夾層通自來(lái)水降溫1小時(shí)，過(guò)濾脫干母液，濾餅再冷抽半小時(shí)，粉碎裝盤(pán)入烘箱，真空干燥得萘夫西林鈉一水合物無(wú)菌粉65. 1kg，含量99. 7%。實(shí)施例2。將3kg活性炭加入到250L濃度約7M、的萘夫西林鈉水溶液中，攪拌脫色半小時(shí)， 經(jīng)脫炭壓濾，濾液裝入凍干專用不銹盤(pán)，入凍干機(jī)冷凍干燥得萘夫西林鈉無(wú)水物72kg，含量 92. 8%，色澤小于黃綠色3號(hào)。將上述萘夫西林鈉無(wú)水物72kg加入到570kg含水量2. 0%的丁酮溶液中，提溫到 30°C攪拌溶解，15分鐘溶清，加入Ikg活性炭攪拌脫色20分鐘，然后經(jīng)除炭、除菌、除毛點(diǎn)過(guò)濾器壓入無(wú)菌室結(jié)晶罐中，開(kāi)攪拌升溫至48°C保溫?cái)嚢?小時(shí)析結(jié)晶，然后結(jié)晶罐夾層通自來(lái)水降溫1. 5小時(shí)，過(guò)濾脫干母液，濾餅再冷抽半小時(shí)，粉碎裝盤(pán)入烘箱，真空干燥得萘夫西林鈉一水合物無(wú)菌粉65. ^g，含量99. 8%。實(shí)施例3。將3kg活性炭加入到350L濃度約20%的萘夫西林鈉水溶液中，攪拌脫色半小時(shí)， 經(jīng)脫炭壓濾，濾液裝入凍干專用不銹盤(pán)，入凍干機(jī)冷凍干燥得萘夫西林鈉無(wú)水物71. ^g，含量93. 0%，色澤小于黃綠色3號(hào)。將上述萘夫西林鈉無(wú)水物71. 8kg加入到400kg含水量1. 5%的丙酮溶液中，提溫到33°C攪拌溶解，12分鐘溶清，加入Ikg活性炭攪拌脫色20分鐘，然后經(jīng)除炭、除菌、除毛點(diǎn)過(guò)濾器壓入無(wú)菌室結(jié)晶罐中，開(kāi)攪拌升溫至45°C保溫?cái)嚢?. 5小時(shí)析結(jié)晶，然后結(jié)晶罐夾層通自來(lái)水降溫1小時(shí)，過(guò)濾脫干母液，濾餅再冷抽半小時(shí)，粉碎裝盤(pán)入烘箱，真空干燥得萘夫西林鈉一水合物無(wú)菌粉65. ^g，含量99. 7%。實(shí)施例4。將3kg活性炭加入到MOL濃度約30%的萘夫西林鈉水溶液中，攪拌脫色半小時(shí)， 經(jīng)脫炭壓濾，濾液裝入凍干專用不銹盤(pán)，入凍干機(jī)冷凍干燥得萘夫西林鈉無(wú)水物71. ^g，含量93. 3%，色澤小于黃綠色3號(hào)。將上述萘夫西林鈉無(wú)水物71. 5kg加入到500kg含水量2. 8%的丙酮溶液中，提溫到^rc攪拌溶解， ο分鐘溶清，加入ikg活性炭攪拌脫色20分鐘，然后經(jīng)除炭、除菌、除毛點(diǎn)過(guò)濾器壓入無(wú)菌室結(jié)晶罐中，開(kāi)攪拌升溫至46°C保溫?cái)嚢?小時(shí)析結(jié)晶，然后結(jié)晶罐夾層通自來(lái)水降溫2小時(shí)，過(guò)濾脫干母液，濾餅再冷抽半小時(shí)，粉碎裝盤(pán)入烘箱，真空干燥得萘夫西林鈉一水合物無(wú)菌粉65. 3kg，含量99. 6%。實(shí)施例5。將3kg活性炭加入到270L濃度約27%的萘夫西林鈉水溶液中，攪拌脫色半小時(shí)， 經(jīng)脫炭壓濾，濾液裝入凍干專用不銹盤(pán)，入凍干機(jī)冷凍干燥得萘夫西林鈉無(wú)水物71. 9kg，含量92. 5%，對(duì)色澤小于黃綠色3號(hào)。將上述萘夫西林鈉無(wú)水物71. 9kg加入到700kg含水量1. 0%的丁酮溶液中，提溫到25°C攪拌溶解，13分鐘溶清，加入Ikg活性炭攪拌脫色20分鐘，然后經(jīng)除炭、除菌、除毛點(diǎn)過(guò)濾器壓入無(wú)菌室結(jié)晶罐中，開(kāi)攪拌升溫至47°C保溫?cái)嚢?小時(shí)析結(jié)晶，然后結(jié)晶罐夾層通自來(lái)水降溫2小時(shí)，過(guò)濾脫干母液，濾餅再冷抽半小時(shí)，粉碎裝盤(pán)入烘箱，真空干燥得萘夫西林鈉一水合物無(wú)菌粉65. ^ig,含量99. 7%。
權(quán)利要求
1.一種萘夫西林鈉一水合物的制備方法，是先將萘夫西林鈉水溶液經(jīng)冷凍干燥制備萘夫西林鈉無(wú)水物，再將萘夫西林鈉無(wú)水物經(jīng)水合反應(yīng)上結(jié)晶水制得萘夫西林鈉一水合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的萘夫西林鈉一水合物的制備方法，其制備方法包括以下步驟1)、以20-30wt%的萘夫西林鈉水溶液為起始原料，經(jīng)冷凍干燥制得萘夫西林鈉無(wú)水物；2)、將步驟1)制得的萘夫西林鈉無(wú)水物溶解在含水量為1.0-3. 0wt%的有機(jī)溶媒丙酮或丁酮中，無(wú)菌條件下攪拌升溫到40-50°C，加入適量晶種，保溫反應(yīng)2-3小時(shí)；3)、降溫1-2小時(shí)，過(guò)濾，脫母液，濾餅打漿洗滌抽干后，粉碎，真空干燥得萘夫西林鈉一水合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的萘夫西林鈉一水合物的制備方法，其特征是步驟2)中有機(jī)溶媒的用量為萘夫西林鈉無(wú)水物重量的4-12倍，有機(jī)溶媒溶解萘夫西林鈉無(wú)水物的溫度控制在 20-33 0C ο
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的萘夫西林鈉一水合物的制備方法，其特征是有機(jī)溶媒的用量為萘夫西林鈉無(wú)水物重量的8倍，有機(jī)溶媒溶解萘夫西林鈉無(wú)水物的溫度控制在^-30°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的萘夫西林鈉一水合物的制備方法，其特征是步驟2)中所述的保溫反應(yīng)溫度為44-48°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的萘夫西林鈉一水合物的制備方法，其特征是所述的萘夫西林鈉水溶液在冷凍干燥前，先加入活性炭進(jìn)行脫色處理，并經(jīng)脫炭過(guò)濾器過(guò)濾得到濾液。
全文摘要
一種萘夫西林鈉一水合物的制備方法，是以萘夫西林鈉水溶液為起始原料，經(jīng)冷凍干燥制備萘夫西林鈉無(wú)水物，再將萘夫西林鈉無(wú)水物溶解在含水量1.0-3.0wt%的有機(jī)溶媒中，經(jīng)水合反應(yīng)上結(jié)晶水制得萘夫西林鈉一水合物。本發(fā)明制備得到的萘夫西林鈉一水合物純度高，含量達(dá)99.5%以上，產(chǎn)率高，成本低，且有機(jī)溶媒用量小，易回收，最大限度地降低了對(duì)環(huán)境的污染，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D499/16GK102250120SQ20111013875
公開(kāi)日2011年11月23日 申請(qǐng)日期2011年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月26日
發(fā)明者劉秀蘭, 李忠華, 郭錦玉, 陸晨陽(yáng) 申請(qǐng)人:華北制藥集團(tuán)山西博康藥業(yè)有限公司