專利名稱：一種丹酚酸戊鎂鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種丹酚酸戊鎂鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
丹酚酸戊鎂鹽(Magnesium Salvianolate Ε)主要存在于丹參中，早在20世紀(jì)30 年代國外就對丹參的化學(xué)成分進(jìn)行了研究，70年代末國內(nèi)學(xué)者對丹參的水提取液進(jìn)行提取分離純化，發(fā)現(xiàn)并得到丹酚酸戊鎂鹽，作為中藥丹參中的核心活性組份之一，已證實(shí)丹酚酸戊鎂鹽具備以下作用
1、對心臟的保護(hù)作用
丹酚酸戊鎂鹽可顯著降低缺血再灌注后心律失常的發(fā)生率，使冠脈流出的灌流液中轉(zhuǎn)氨酶活性降低，心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)破壞明顯減輕，組織中的丙二醛(MDA)含量降低，表明丹酚酸戊鎂鹽對缺血再灌注引起的心肌細(xì)胞損傷有明顯的保護(hù)作用。2、對腦損傷的保護(hù)作用
丹酚酸戊鎂鹽對小鼠腦缺血再灌注引起的腦損傷有保護(hù)作用，丹酚酸戊鎂鹽可使中腦動(dòng)脈梗塞(MCAO)大鼠腦內(nèi)MDA含量的增加受到抑制，提高SOD (超氧化物歧化酶)活性，縮小梗塞面積，減輕腦水腫程度，也可以改善記憶獲得功能的作用可能與其調(diào)節(jié)腦內(nèi)遞質(zhì)含量有關(guān)。3、具有抗血栓作用
丹酚酸戊鎂鹽對血液系統(tǒng)的影響早有報(bào)道，丹酚酸戊鎂鹽抑制血栓形成的作用也經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明。研究資料表明，丹酚酸戊鎂鹽在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中對多種因素引起的血小板聚集均有顯著的抑制作用，而且在抑制血小板聚集的同時(shí)對膠原誘導(dǎo)的血小板釋放5-羥色胺也有顯著的抑制作用。丹酚酸戊鎂鹽可影響前列腺素代謝，可能是其抗血栓形成的作用機(jī)制之一，也有報(bào)道丹酚酸戊鎂鹽可增加纖維蛋白溶解，有一定的纖溶作用，可能是其抗血栓形成作用的一個(gè)方面因素。4、其它作用
丹酰酸戊鎂鹽可對抗D-半乳糖胺引起的大鼠肝損傷，顯著降低血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)活性，減輕肝細(xì)胞壞死程度。丹酚酸戊鎂鹽對腎功能具有改善作用，提高尿中前列腺E2的排泄量，并對花生四烯酸代謝過程中的環(huán)加氧酶活性有抑制作用。丹酚酸對前列腺素代謝的影響，可能是其肝腎保護(hù)作用的機(jī)制之一。盡管對丹參水溶性成分的研究雖已進(jìn)行了近30年，取得了一定成就，但由于丹酚酸類化合物在丹參中含量低，提取分離步驟繁雜、成本高、周期長、得率低，導(dǎo)致中藥單一活性組份的規(guī)?；_發(fā)應(yīng)用難以持續(xù)進(jìn)行。生物活性組份的化學(xué)合成是解決上述難題的較佳途徑，最具代表性的例子莫過于抗癌良藥紫杉醇。紫杉醇是美國北卡羅萊納州三角研究所的Wall博士和Wani博士于 1967年發(fā)現(xiàn)的。之后，他們又從太平洋紅豆杉中分離出了這種化合物并發(fā)現(xiàn)它具有廣泛的抗惡性腫瘤作用。但其自然資源一紅豆杉和東非羅漢松(1999年測知含紫杉醇)生長十分緩慢，數(shù)量有限且其中有效成分的含量非常低。最初，用于治療的紫杉淳都來源于太平洋紅豆杉，治療一個(gè)病人需要6棵百年樹齡的紅豆杉?，F(xiàn)在紫杉醇及其抗癌同源衍生物可以通過前體(包括10-脫?；涂ǘ?III、巴卡丁 III，10-脫?；仙即?，10-脫?；馍紝帀A，7-戊醛基-10-脫?；仙即嫉?進(jìn)行化學(xué)半合成制得，緩和了藥源緊張的問題。自1992 年上市，紫杉醇就受到了醫(yī)學(xué)界的熱烈歡迎，當(dāng)年即創(chuàng)下年銷2億多美元的驚人業(yè)績，上市第7年全球市場銷售額已突破10億美元。據(jù)2006年美國統(tǒng)計(jì)數(shù)字，包括天然原料加工的紫杉醇注射劑和半合成紫杉醇注射劑在內(nèi)的紫杉醇制劑的國際市場總銷售額已達(dá)37億美元，高居世界抗癌藥物之首。資料檢索表明表明，已有學(xué)者對丹酚酸類化合物的化學(xué)合成進(jìn)行了研究，如合成丹參素，丹酚酸A(Salvianolic acid Α)的合成，丹酚酸BGalvianolic acid B)的合成， 丹酚酸C(Salvianolic acid C)的合成，丹酚酸D (Salvianolic acid D)的合成，丹酚酸 F(Salvianolic acid F)的合成等；丹酚酸戊鎂鹽(Salvianolic acid Ε)的全化學(xué)合成卻未見有報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種丹酚酸戊鎂鹽的制備方法，。本發(fā)明的上述目的通過如下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)
一種丹酚酸戊鎂鹽的制備方法，所述丹酚酸戊鎂鹽具有如下結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1. 一種丹酚酸戊鎂鹽的制備方法，所述丹酚酸戊鎂鹽具有如下結(jié)構(gòu)式
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，包括如下步驟A:以3，4-二羥基苯甲醛為原料，對其兩個(gè)羥基進(jìn)行保護(hù)，得到3，4-二羥基保護(hù)苯甲醛，然后對其醛基進(jìn)行碳鏈增長反應(yīng)，得到3，4- 二羥基保護(hù)-2-丙烯酸，接著用保護(hù)基對羧基進(jìn)行保護(hù)后，進(jìn)行雙鍵的鹵素加成反應(yīng)，然后消去一個(gè)鹵原子，得到式(III)所示化合物；
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，包括如下步驟分別對R-(+)_3，4- 二羥基苯基乳酸，S-( - )-3, 4- 二羥基苯基乳酸的苯環(huán)3，4位上的羥基進(jìn)行保護(hù)，得到式(II)、式(V )所述化合物。
4.如權(quán)利要求2或3任意一項(xiàng)權(quán)利要求中所述的制備方法，其特征在于，所述對羥基進(jìn)行保護(hù)為將原料溶解于有機(jī)溶劑中，攪拌條件下滴加羥基保護(hù)試劑，加入堿作催化劑，反應(yīng)溫度為不低于_20°C，不高于所用有機(jī)溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間為114小時(shí)；所述有機(jī)溶劑為乙醇、甲醇、苯、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃或吡啶；所述堿為無機(jī)堿；所述羥基保護(hù)試劑為上述羥基保護(hù)基的鹵代衍生物或羧酸衍生物。
5.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟A中，所述用保護(hù)基對羧基進(jìn)行保護(hù)為在將原料溶解于有機(jī)溶劑中，催化劑存在及攪拌條件下滴加羧基保護(hù)試劑，反應(yīng)溫度為不低于25°C，不高于所用有機(jī)溶劑沸點(diǎn)；反應(yīng)時(shí)間為114小時(shí)；所述催化劑為對甲基苯磺酸、濃硫酸、碘化銅或三氧化二鋁；所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙醚、N, N- 二甲基甲酰胺、四氫呋喃、1，2-二氯乙烷、二甲基亞砜、二氫吡喃、甲苯或苯；所述羧基保護(hù)試劑為 HOMe、HOEt、i-PrOH、t-BuOH、PhCH2Cl、HOMOM、HOMTM、HOMEM、 HOBOM、N, N- 二甲基酰胺、乙胺，苯胺、NH3 H20、NH2NH2 或 NH2NHPh。
6.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟A中，所述雙鍵的鹵素加成反應(yīng)，為將原料在有機(jī)溶劑中溶解后，攪拌條件下滴加鹵素化合物，所述反應(yīng)溫度為-20°C 70°C， 反應(yīng)時(shí)間為0. 5 12小時(shí)；所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、醋酸、乙腈、苯或甲苯；所述鹵素化合物為液溴、氫溴酸與過氧化氫的組合或四丁基溴化銨；所述消去一個(gè)鹵原子為將原料在有機(jī)溶劑中溶解，在堿存在的情況下進(jìn)行消除反應(yīng)， 反應(yīng)時(shí)間為H4小時(shí)，反應(yīng)溫度為不低于20°C，不高于所用有機(jī)溶劑沸點(diǎn)；所述有機(jī)溶劑為甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、哌啶、丙酮或甲醇；所述堿為三乙胺、異丙基胺、醋酸鈉或N-甲基哌啶。
7.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟A和步驟C中，所述對醛基進(jìn)行碳鏈增長反應(yīng)為將原料溶解在有機(jī)溶劑中，攪拌條件下滴加碳鏈增長試劑進(jìn)行反應(yīng)，所述反應(yīng)溫度為不低于0°C，不高于所用有機(jī)溶劑沸點(diǎn)，所述反應(yīng)時(shí)間為114小時(shí)；所述有機(jī)溶劑為醋酸酐、吡啶、醋酸、哌啶、三氯甲烷、喹啉、四氫呋喃、乙腈、甲苯、二氯甲烷、乙醚或乙醇； 所述碳鏈增長試劑為醋酸酐、丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸、醋酸鋅、三甲硅基醋酸、溴乙酸乙酯或氯乙酸。
8.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟B中，所述對醛基采用縮醛或半縮醛的方式進(jìn)行保護(hù)為將原料溶解在有機(jī)溶劑中，在催化劑的存在下加入H0CH2CH20H、 H0CH2CH2CH20H, HOCH2CBr2CH2OH, H0CH2CTMSCH20H、CH3CH(CH2Br)OH, CH3CH (Ph) OH、HOMe、 i-ftOH、HOCH2CCl3、HOCH2Wi或H0CH2C6H4-2-NA進(jìn)行反應(yīng)；所述有機(jī)溶劑為甲醇、二氯甲烷、 苯、四氫呋喃、甲苯、乙腈、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷或環(huán)己烷；所述反應(yīng)溫度為不低于溶劑沸點(diǎn)，不高于200°C ；所述催化劑為硫酸、對甲基苯磺酸、碘、硫酸銅、硫酸鋁、鋁、二氧化鈦或氯化鋅；所述反應(yīng)時(shí)間為廣12小時(shí)。
9.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，所述與鎂離子絡(luò)合為將原料溶解在溶劑中，攪拌條件下加入鎂試劑，所述反應(yīng)溫度為不低于_78°C，不高于所用有機(jī)溶劑的沸點(diǎn)；所述反應(yīng)時(shí)間為廣72小時(shí)，所述溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、甲醇、丙酮、乙醇、水或苯；所述鎂試劑為正丁基鎂、鎂、氯化鎂、醋酸鎂、硫酸鎂或高氯酸鎂。
全文摘要
本發(fā)明公開一種丹酚酸戊鎂鹽的制備方法，本發(fā)明的制備方法包括如下步驟先合成3-(3,4-二羥基保護(hù)基苯基)-2-(2,3-二羥基保護(hù)基-6-羧基乙烯基)-2-丙烯酸乙酯，依次與R-(+)-3-(3,4-二羥基保護(hù)基苯基)-2-羥基丙酸、S-(－)-3-(3,4-二羥基保護(hù)基苯基)-2-羥基丙酸進(jìn)行酯化反應(yīng)、然后脫去羥基保護(hù)基，與鎂離子絡(luò)合，得到丹酚酸戊鎂鹽。本發(fā)明首次公開丹酚酸戊鎂鹽的化學(xué)全合成方法，為實(shí)現(xiàn)丹酚酸戊鎂鹽的工業(yè)化生產(chǎn)提供可行的途徑；本發(fā)明原料容易獲得，合成路線成本較低，具有較高的產(chǎn)率。
文檔編號C07C67/28GK102249918SQ20111013119
公開日2011年11月23日 申請日期2011年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月20日
發(fā)明者周琢強(qiáng), 應(yīng)林, 張秀琴, 楊曉云, 梁順全 申請人:華南農(nóng)業(yè)大學(xué)