專利名稱：高含量丹參多酚酸鹽粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及一種高含量丹參多酚酸鹽粉針劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
近年，心血管疾病的發(fā)病率逐年增加，據(jù)統(tǒng)計(jì)目前中國有高血壓患者1億多人，冠心病患者一千多萬。心血管疾病逐漸成為危害人民健康的“第一殺手”。尋找和研制有效的心血管疾病治療藥一直是藥物研究領(lǐng)域的重點(diǎn)。傳統(tǒng)中藥在本領(lǐng)域已顯示了很強(qiáng)的優(yōu)越性，其中較為著名的是丹參及其制劑。丹參(Salvia miltiorrhiza Bunge)是傳統(tǒng)的活血化瘀中藥之一，有長(zhǎng)期的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)。丹參注射液是臨床上治療冠心病、心絞痛、心肌梗塞、缺血性中風(fēng)等疾病的常用藥物，但現(xiàn)有的注射劑因有效成分不明確、質(zhì)量控制指標(biāo)不嚴(yán)格導(dǎo)致臨床療效不穩(wěn)定，不良反應(yīng)時(shí)常出現(xiàn)，已不符合中藥現(xiàn)代化和走向國際化的要求。這些問題的出現(xiàn)，關(guān)鍵是丹參的有效成分未能完全闡明。
本發(fā)明人開展了丹參的水溶性成分的系統(tǒng)研究，發(fā)現(xiàn)丹參的水溶性有效成分均以鹽的形式存在于生藥材中，這些成分主要為丹參乙酸鎂及其同系物紫草酸鎂、迷迭香酸鈉、丹參乙酸二鉀、異丹參乙酸二鉀、丹參素鉀和紫草酸二鉀等。通過活性篩選和藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)丹參乙酸鎂和它的同系物均為活性成分，其中以丹參乙酸鎂藥理作用最強(qiáng)，它是丹參的主要活性成分，并首次闡明以丹參乙酸鎂為主要成分的多酚酸鹽是丹參中最重要的有效活性部位。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服現(xiàn)有丹參制劑的不足之處，研究設(shè)計(jì)新的有效的丹參多酚酸鹽制劑。
本發(fā)明提供了一種高含量丹參多酚酸鹽粉針劑。
在本發(fā)明的高含量多丹參多酚酸鹽粉針劑中丹參乙酸鎂的含量為50％-95％，丹參多酚酸鹽有效部位含量接近100％。
本發(fā)明另一目的是提供高含量丹參多酚酸鹽粉針劑的制備方法。
為解決制備問題，本發(fā)明人進(jìn)行了制備方法的方案設(shè)計(jì)，1、提取溶劑的選定丹參多酚酸鹽的有效成分為丹參乙酸鹽及其同系物，本發(fā)明人以丹參乙酸鹽作為原料的質(zhì)量控制指標(biāo)，該類多酚酸鹽化合物均為水溶性成分，因此，最有效的提取溶劑為水和含水醇。選擇水，70％的含水甲醇或乙醇分別提取，提取液用HPLC分析所含丹參乙酸鹽的含量(如表1)表1不同提取的溶劑的提取效率

生藥量均為20克，100ml提取液回流提取三次，每次2小時(shí)，合并提取液濃縮至無有機(jī)溶劑后，上大孔樹脂初步去除糖、肽類雜質(zhì)后，50％乙醇洗脫，洗脫液濃縮至干，稱量計(jì)算提取率。配置成一定濃度樣品溶液后，分別進(jìn)行HPLC定量分析，計(jì)算丹參乙酸鹽含量。
表1中的歸一法含量可以反映丹參乙酸鹽在總的多酚酸鹽類化合物中的含量，而實(shí)測(cè)含量則是獲得的提取物中丹參乙酸鹽的含量。盡管70％乙醇提取液，無論歸一法含量還是實(shí)際含量均優(yōu)于其它提取法，但從經(jīng)濟(jì)角度考慮，水提法作為一種常用的中草藥提取法也具有著優(yōu)勢(shì)，另外，水提取液可直接吸附于下一步的大孔樹脂，省略了減壓濃縮的步驟，而且水提物中含有的雜質(zhì)大多為在下一步大孔樹脂層析中用水可以洗脫的糖、蛋白質(zhì)等雜質(zhì)，而且提取得率也相對(duì)較好，因此，本發(fā)明將提取方法確定為水提法。
2、分離方法的選定分離的目的主要是為了獲得合乎注射用藥質(zhì)量要求的產(chǎn)品。傳統(tǒng)的草藥針劑精制主要依靠醇沉法，醇沉法可以去除較多大分子量的樹脂、蛋白質(zhì)和多糖等，但難以去除小分子的核苷酸及糖類，這只能是一種粗提浸膏，其有效成分含量往往不高，它的質(zhì)量也會(huì)受生藥材的質(zhì)量所左右。
利用現(xiàn)代色譜技術(shù)可以獲得高純度的產(chǎn)品，可以保留丹參多酚酸鹽類化合物有機(jī)鹽的存在形式，而且可以將同一多酚酸的不同鹽分離，非常適合本產(chǎn)品的分離精制，但是，在實(shí)驗(yàn)室研究中采用的反相層析擔(dān)體，如MCI GEL CHP20P或者Toyopearl HW40F等大多價(jià)格昂貴，不適合于大規(guī)模、經(jīng)濟(jì)性的生產(chǎn)。大孔樹脂是近年來較多用于工業(yè)化植物成分分離精制的層析擔(dān)體，它是一種聚二乙烯苯多孔性聚合物，對(duì)水溶性酚性化合物的吸附能力要大于水溶性中性成分，可用于植物成分的初步分離及脫糖和脫無機(jī)鹽。而且，在試驗(yàn)中本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，大孔吸附樹脂的層析行為和MCI GEL CHP20P相似(圖1)。
由圖1可知，丹參提取物中的不同化合物在1300-I大孔吸附樹脂層析柱上的吸附能力各不相同，其中糖、蛋白質(zhì)及無機(jī)鹽等無法被樹脂吸附，這非常有利于大分子類雜質(zhì)的去除；而丹參酮等極性相對(duì)較低的化合物則被牢固地吸附，需要用100％的乙醇才能將它們洗脫，同樣可以有效去除；而丹參多酚酸鹽類化合物的吸附能力由弱至強(qiáng)依次為丹參素鉀、紫草酸二鉀、丹參乙酸二鉀、紫草酸鎂、丹參乙酸鎂及迷迭香酸鈉，尤其是丹參乙酸二鉀先于丹參乙酸鎂從層析柱上洗脫，這就為保證最終產(chǎn)品富含丹參乙酸鹽，主要為丹參乙酸鎂，這就使在洗脫液收集過程中根據(jù)薄層檢測(cè)，能有目的地收集富含丹參乙酸鹽(主要為丹參乙酸鎂)的流份，從而保證丹參乙酸鹽的含量達(dá)到質(zhì)量要求。
但是，單用大孔吸附樹脂進(jìn)行分離精制獲得的產(chǎn)品不符合注射劑的樹脂檢查規(guī)定，本發(fā)明人進(jìn)行具體對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果見表2
表2不同分離方法試驗(yàn)結(jié)果

1)200g生藥粉，水提取三次，過濾濃縮至300ml后，分別取100ml依各法精制。
2)醇沉法采用常規(guī)90％及95％乙醇兩次沉淀法，大孔樹脂法則采用水洗，20％及50％乙醇洗脫，收集50％乙醇洗脫液。
3)薄層檢測(cè)條件為苯一甲酸乙酯一甲酸(8∶7∶2)，硅膠板，硫酸一茴香醛顯色。
4)醇沉后濃縮至干的樣品配制成5mg/ml溶液，取5ml加濃HCl一滴，半小時(shí)后觀察樹脂狀物析出的情況。
從表2中可見，單用醇沉法，固體得量較高，產(chǎn)品中含有大量在薄層檢測(cè)中位于原點(diǎn)的呈棕黑色顯色的糖類，另外含有較多的非丹參乙酸鹽棕紅色斑色，即丹參乙酸鹽的同系物；大孔樹脂法獲得的產(chǎn)品，盡管主含丹參乙酸鹽，但原點(diǎn)顯棕紅色的大分子聚合物明顯，樹脂檢查不合格；兩種方法的結(jié)合則可以綜合兩法的優(yōu)點(diǎn)，既去除了中性的糖類，又去除了大分子酚性聚合物，薄層檢測(cè)主要顯示丹參乙酸鹽斑點(diǎn)，產(chǎn)品純度遠(yuǎn)優(yōu)于兩法的單獨(dú)使用，從而確定本發(fā)明的精制方法采用大孔樹脂法十醇沉法是切實(shí)可行的。
3、洗脫方法研究本發(fā)明人選擇了乙醇作為洗脫劑，分別用不同濃度的乙醇進(jìn)行洗脫，薄層跟蹤檢測(cè)洗出情況，具體結(jié)果見表3
表3不同濃度乙醇的洗脫結(jié)果

1)200g生藥粉末，熱水提取過濾，濃縮成300ml溶液，各取30ml經(jīng)60ml大孔樹脂吸附后，用上述溶劑洗脫，控制流速為2ml/min，洗脫液體積為流出液在薄層檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)丹參乙酸鹽斑點(diǎn)的總體積，固體得量為該洗脫液濃縮至干后的稱重。
2)水及10％、20％乙醇洗脫劑用量為120ml，水及10％乙醇流分薄層檢測(cè)沒有發(fā)現(xiàn)丹參乙酸鹽，20％流分僅含少量丹參乙酸鹽，故未進(jìn)一步加大體積進(jìn)行考察。
3)薄層檢測(cè)條件苯一甲酸乙酯一甲酸(8∶7∶2)，硫酸一茴香醛顯色。
由上表可見，0-10％乙醇不能將丹參乙酸鹽洗脫下來；但可以將糖、蛋白質(zhì)、無機(jī)鹽以及非丹參乙酸鹽的丹參多酚酸鹽類化合物去除，20％乙醇洗脫液雖含有丹參乙酸鹽，但以紫草酸鹽為主，根據(jù)丹參多酚酸鹽類化合物在1300-I樹脂上的層析行為，該丹參乙酸鹽應(yīng)用丹參乙酸二鉀，而30-40％乙醇可以洗脫丹參乙酸鹽，但出峰拖尾嚴(yán)重，造成收集體積增大，且洗脫時(shí)間較長(zhǎng)；50-70％洗脫則丹參乙酸鹽流出較為集中?？紤]工廠生產(chǎn)成本，洗脫體積增大將增加溶劑消耗量和回收動(dòng)力成本，洗脫時(shí)間的延長(zhǎng)則使生產(chǎn)周期延長(zhǎng)，同樣增加生產(chǎn)成本。不同濃度洗脫這后獲得產(chǎn)品的固體得量沒有明顯區(qū)別。綜合考慮，先以6倍生藥量的水去除糖、蛋白質(zhì)及無機(jī)鹽，再以6倍生藥量的20％乙醇去除丹參素鉀、紫草酸鹽及少是量的丹參乙酸鹽(該鹽應(yīng)為丹參乙酸二鉀)，最后以3倍生藥量的50％乙醇作洗脫劑來獲得主含丹參乙酸鹽的丹參多酚酸鹽流分，實(shí)際操作可根據(jù)薄層檢測(cè)跟蹤來確定洗脫劑的用量及合并富含丹參乙酸鹽的部分。
4、醇沉條件選擇醇沉的目的是為了除去有效部位中的殘留大分子物質(zhì)如樹脂等，以減少注射劑的刺激性，提高產(chǎn)品的安全性。產(chǎn)品的主要有效成分丹參乙酸鹽可溶于水和含水醇，但在無水乙醇中溶解度不大，因此考慮使用含水乙醇進(jìn)行醇沉，而選擇合適濃度的乙醇是能否獲得合格產(chǎn)品的關(guān)鍵。
研究結(jié)果表明，95％醇沉產(chǎn)品收率比90％醇沉損失將近1/3，而90％醇沉產(chǎn)品樹脂檢查顯示，樹脂狀物析出相對(duì)較少，其損失主要為95％醇沉?xí)r，沉淀物太粘，大量濾液包夾于沉淀中所致。因此，考慮進(jìn)行分級(jí)沉淀，首先用90％乙醇沉淀去除大部分樹脂，并盡可能濾出較多濾液，再用95％乙醇徹底去除樹脂，試驗(yàn)結(jié)果顯示，二次醇沉可減少醇沉過程中的有效成分損失，提高產(chǎn)品收率。
5、劑型的選擇注射用丹參多酚酸鹽為丹參水溶性活性部位，其活性指標(biāo)成分為丹參乙酸鹽(主要為丹參乙酸鎂，另包括少量丹參乙酸二鉀)，丹參乙酸鎂的結(jié)構(gòu)如下 丹參乙酸鎂的化學(xué)結(jié)構(gòu)式該化合物為淡黃無定形粉末，易溶于水，微溶于醇，難溶于丙酮。
其分子結(jié)構(gòu)中有兩個(gè)酯鍵，在水溶液中不太穩(wěn)定，易降解，在室溫條件下放置4天，丹參乙酸鎂(Rt 5.428)在水溶液中降解成紫草酸鹽(Rt 1.828)及丹參素鹽(Rt3.249)；酚羥基在溶液狀態(tài)也極易氧化，因此作為水針劑的原料是不太合適的。這也是市場(chǎng)上丹參注射液中丹參乙酸鹽含量較低，顏色呈深棕色的原因之一。由于針劑起效速度遠(yuǎn)較口服制劑快，因此，粉針劑是理想的劑型。
另外，丹參多酚酸鹽易溶于水，不易吸潮，普通干燥粉碎或噴霧干燥所得的粉劑在溶解時(shí)，易于黏結(jié)成團(tuán)，完全溶解需激烈攪拌，且耗時(shí)較長(zhǎng)，不利于臨床使用，另外，如前所述，本品的活性指標(biāo)成分丹參乙酸鹽在水溶液中不穩(wěn)定，選擇冷凍干燥工藝可以盡可能地減少其降解。
本發(fā)明的另一目的是提供了高含量丹參多酚酸鹽粉針劑的制備方法，該方法包括下列步驟(1)丹參煎煮提取丹參藥材粉碎后，依次以丹參生藥重量的4倍量、2倍量和2倍量的水先后煎煮三次，每次2小時(shí)，合并三次提取液，冷至室溫，離心過濾，濾液備用；(2)樹脂分離將濾液緩緩流過裝有丹參生藥重量的3倍量的1300-I大孔樹脂吸附柱，吸附完畢后，先用丹參生藥重量的6倍量水洗去糖、蛋白質(zhì)及無機(jī)鹽；再以丹參生藥重量的6倍量20％乙醇除去非丹參乙酸鹽的丹參多酚酸鹽類化合物，用薄層檢測(cè)控制收集富含丹參乙酸鹽的50％乙醇洗脫液；(3)二次醇沉將富含丹參乙酸鹽的50％乙醇洗脫液，減壓濃縮至1/10的丹參生藥量后，攪拌下徐徐加入9/10丹參生藥量的無水乙醇，靜置兩小時(shí)后，離心棄去沉淀；濾液濃縮至1/20的丹參生藥量后，加入相當(dāng)于19/20丹參生藥量的無水乙醇，靜置兩小時(shí)，作為第二次醇沉，離心棄去沉淀，濾液減壓濃縮至干，制得丹參多酚酸鹽；(4)丹參多酚酸鹽粉針劑制備丹參多酚酸鹽粉末溶于40倍量水，通過0.2-0.4μm的超濾膜，濾液灌裝于瓶?jī)?nèi)，冷凍干燥后即得產(chǎn)品。
在本發(fā)明的方法中，樹脂除了1300-I大孔樹脂外，還可應(yīng)用D101型、AB-8型和RA型等樹脂。
本發(fā)明高含量丹參多酚酸鹽粉針劑在制備過程中，有嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)，采用指紋圖譜技術(shù)對(duì)丹參藥材、原料藥和制劑的質(zhì)量進(jìn)行全面控制，從而確保了產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定，克服了現(xiàn)有注射劑的缺點(diǎn)。本發(fā)明的方法獲得了高含量丹參多酚酸鹽，經(jīng)檢測(cè)丹參乙酸鎂含量為50％-95％，其余成分為紫草酸鎂，迷迭香酸鈉以及少量丹參素，多酚酸鹽有效部位含量近100％。
本發(fā)明根據(jù)丹參多酚酸鹽的藥效學(xué)研究結(jié)果，狗的有效劑量1，3，10mg/kg，折算相應(yīng)的人體劑理量分別為0.53，1.59，5.31mg/kg，相應(yīng)的臨床用量(按人體重70kg)為分別37，111，371mg，所以我們?nèi)”酒缝o脈注射每次50-100mg，每日1-2次，作為推薦臨床用治療劑量；或本品200mg加5％生理鹽水500ml(或5％葡萄糖溶液500ml)靜脈滴注，每天1次，作為推薦臨床用治療劑量?；诖?，確定本品的規(guī)格為50mg/瓶、100mg/瓶、200mg/瓶、300mg/瓶、400mg/瓶。
由于本品的靜脈注射濃度為5.0mg/ml，因此制劑瓶至少容量至少為10ml。
本發(fā)明的高含量丹參多酚酸鹽的臨床前藥理及臨床結(jié)果如下丹參多酚酸鹽臨床前藥理學(xué)研究顯示丹參多酚酸鹽對(duì)狗冠狀動(dòng)脈結(jié)扎造成心肌梗塞模型和離體大鼠心臟再灌注損傷，能使心肌缺血程度顯著下降，心肌缺血范圍縮小，減輕心肌缺血時(shí)的細(xì)胞損害，具有顯著的抗心肌缺血作用。同時(shí)丹參多酚酸鹽可降低心臟耗氧量，并能對(duì)抗ADP誘導(dǎo)的血小板聚集和抑制血栓形成。其特點(diǎn)是在治療劑量范圍內(nèi)不影響心臟血液動(dòng)力學(xué)功能。
丹參多酚酸鹽粉針劑I、II、III期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示在I期臨床試驗(yàn)中，單次給藥組及多次(累積)給藥組共30例健康受試者，在初始劑量及臨床推薦劑量的2倍范圍內(nèi)，觀察過程中均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，并在停藥后隨訪3天也未見不良反應(yīng)；在II期臨床試驗(yàn)中，采用多中心、隨機(jī)對(duì)照法的實(shí)驗(yàn)方案對(duì)丹參多酚酸鹽粉針劑治療冠心病、心絞痛進(jìn)行臨床研究。結(jié)果顯示注射用丹參多酚酸鹽試藥組心絞痛總有效率為92.2％，心電圖療效總有效率61.2％；中醫(yī)癥狀療效總有效率為92.2％。疾病綜合療效注射用丹參多酚酸鹽試藥組總有效率為86.2％，陽性對(duì)照組丹參注射液為55.3％。兩組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。II期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明注射用丹參多酚酸鹽治療冠心病、心絞痛(心血瘀阻癥)療效確切，是安全的。
采用多中心、隨機(jī)、陽性藥對(duì)照、三組平行的試驗(yàn)方法，III期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示(1)注射用丹參多酚酸鹽試藥組1心絞痛總有效率為88.085％，試驗(yàn)組2總有效率為89.744％，對(duì)照組丹參注射液總有效率為67.257％，試驗(yàn)組1、試驗(yàn)組2與對(duì)照組總有效率比較差異有高度統(tǒng)計(jì)意義(P＜0.01)(2)中醫(yī)癥狀療效試驗(yàn)組1總有效率為80.426％，試驗(yàn)組2總有效率為80.342％，對(duì)照組丹參注射液總有效率為58.407％，試驗(yàn)組1、試驗(yàn)組2與對(duì)照組比較差異均有高度統(tǒng)計(jì)意義(P＜0.01)；(3)心電圖療效試驗(yàn)組1總有效率為44.444％，試驗(yàn)組2總有效率為53.086％，對(duì)照組丹參注射液總有效率為32.530％，試驗(yàn)組2與對(duì)照組心電圖總療效、總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)意義(P＜0.01或P＜0.05)(4)運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)心電圖療效注射用丹參多酚酸鹽臨床推薦劑量組(200mg)試驗(yàn)前后在運(yùn)動(dòng)級(jí)別、運(yùn)動(dòng)當(dāng)量、試驗(yàn)結(jié)束后2分鐘及4分鐘12導(dǎo)聯(lián)ST段下降幅度之和等指標(biāo)有明顯改善，自身前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)意義(P＜0.01或P＜0.05)。
通過I、II、III期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果和臨床前藥理毒理研究顯示注射用丹參多酚酸鹽及其粉針是一個(gè)安全、高效、質(zhì)量穩(wěn)定可控的心血管藥物，具有良好的發(fā)展和應(yīng)用前景。


圖1不同丹參多酚酸鹽類化合物在1300-I大孔吸附樹脂上的層析行為。
具體實(shí)施例方式實(shí)例11份丹參藥材粉碎后，依次以4倍量水，2倍量水，2倍量水，煎煮提取三次，每次提取時(shí)間為2小時(shí)。合并三次提取液，冷至室溫后，離心過濾，濾液緩緩流過裝有3倍量的1300-I大孔樹脂的吸附柱。吸附完畢后，用6倍量水洗去糖、蛋白質(zhì)及無機(jī)鹽，再以6倍量20％乙醇去除去非丹參乙酸鹽的丹參多酚酸鹽類化合物，最后以3倍量50％乙醇洗脫丹參多酚酸鹽。根據(jù)薄層檢測(cè)收集富含丹參乙酸鹽的50％乙醇洗出液，減壓濃縮至1/10的生藥量后，于攪拌下徐徐加入9/10生藥量的無水乙醇，靜置兩小時(shí)后，離心棄去沉淀；濾液濃縮至1/20的生藥量，加入19/20生藥量的無水乙醇，靜置兩小時(shí)，離心過濾，濾液減壓濃縮至干，粉碎即可獲成品。按生藥材計(jì)丹參多酚酸鹽的得率為1％，成品中丹參乙酸鎂含量可達(dá)82％。丹參多酚酸鹽粉末溶于40倍量水，通過0.2-0.4μm的超濾膜，濾液灌裝于瓶?jī)?nèi)，冷凍干燥后即得注射用丹參多酚酸鹽粉針劑。
實(shí)例21份丹參藥材粉碎后，依次以4倍量水，2倍量水，2倍量水，煎煮提取三次，每次提取時(shí)間為2小時(shí)。合并三次提取液，冷至室溫后，離心過濾，濾液緩緩流過裝有3倍量的D101型大孔樹脂的吸附柱。吸附完畢后，用6倍量水洗去糖、蛋白質(zhì)及無機(jī)鹽，再以6倍量20％乙醇去除去非丹參乙酸鹽的丹參多酚酸鹽類化合物，最后以3倍量50％乙醇洗脫丹參多酚酸鹽。根據(jù)薄層檢測(cè)收集富含丹參乙酸鹽的50％乙醇洗出液，減壓濃縮至1/10的生藥量后，于攪拌下徐徐加入9/10生藥量的無水乙醇，靜置兩小時(shí)后，離心棄去沉淀；濾液濃縮至1/20的生藥量，加入19/20生藥量的無水乙醇，靜置兩小時(shí)，離心過濾，濾液減壓濃縮至干，粉碎即可獲成品。按生藥材計(jì)丹參多酚酸鹽的得率為2％，成品中丹參乙酸鎂含量可達(dá)90％。丹參多酚酸鹽粉末溶于40倍量水，通過0.2-0.4μm的超濾膜，濾液灌裝于瓶?jī)?nèi)，冷凍干燥后即得注射用丹參多酚酸鹽粉針劑。
權(quán)利要求
1.一種高含量丹參多酚酸鹽粉針劑，其特征在于該粉針劑中丹參乙酸鎂的含量為50％-95％，多酚酸鹽有效部位含量近100％。
2.根據(jù)權(quán)利要求書1所述一種高含量丹參多酚酸鹽粉針劑，其特征在于制劑規(guī)格為50mg/瓶、100mg/瓶、200mg/瓶、300mg/瓶、400mg/瓶。
3.一種高含量丹參多酚酸鹽粉針劑的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟(1)丹參煎煮提取丹參藥材粉碎后，依次以丹參生藥重量的4倍量、2倍量和2倍量的水先后煎煮三次，每次2小時(shí)，合并三次提取液，冷至室溫，離心過濾，濾液備用；(2)樹脂分離將濾液緩緩流過裝有丹參生藥重量的3倍量的1300-I大孔樹脂吸附柱，吸附完畢后，先用丹參生藥重量的6倍量水洗去糖、蛋白質(zhì)及無機(jī)鹽；再以丹參生藥重量的6倍量20％乙醇除去非丹參乙酸鹽的丹參多酚酸鹽類化合物，用薄層檢測(cè)控制收集富含丹參乙酸鹽的50％乙醇洗脫液；(3)二次醇沉將富含丹參乙酸鹽的50％乙醇洗脫液，減壓濃縮至1/10的丹參生藥量后，攪拌下徐徐加入9/10丹參生藥量的無水乙醇，靜置兩小時(shí)后，離心棄去沉淀；濾液濃縮至1/20的丹參生藥量后，加入相當(dāng)于19/20丹參生藥量的無水乙醇，靜置兩小時(shí)，作為第二次醇沉，離心棄去沉淀，濾液減壓濃縮至干，制得丹參多酚酸鹽；(4)丹參多酚酸鹽粉針劑制備丹參多酚酸鹽粉末溶于40倍量水，通過0.2-0.4μm的超濾膜，濾液灌裝于瓶?jī)?nèi)，冷凍干燥后即得產(chǎn)品。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種高含量丹參多酚酸鹽粉針劑的制備方法，其特征在于其中所述步驟(2)的樹脂為1300-I大孔樹脂、D101型、AB-8型或RA型樹脂。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種高含量丹參多酚酸鹽粉針劑，該粉針劑中丹參乙酸鎂的含量為50％－95％，多酚酸鹽有效部位含量近100％。臨床前藥理、毒理以及臨床試驗(yàn)結(jié)果表明它是一個(gè)高效、低毒的心血管藥物，優(yōu)于現(xiàn)有的丹參制劑。本發(fā)明還提供了制備方法，確保了制劑的質(zhì)量，克服了現(xiàn)有丹參注射劑的缺點(diǎn)，有較大的應(yīng)用價(jià)值。
文檔編號(hào)A61K9/14GK1911272SQ200510028740
公開日2007年2月14日 申請(qǐng)日期2005年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月12日
發(fā)明者丁愉, 劉志安, 史曉浩, 劉國平, 孟慶國, 吳云鳴, 陳磊, 孫溢, 郁雅萍, 鄧慰慰 申請(qǐng)人:上海綠谷制藥有限公司, 上海綠谷生命園醫(yī)藥有限公司