專利名稱：N-苯乙基-4-苯胺基哌啶的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬制藥工程領(lǐng)域，涉及一種芬太尼中間體一N-苯乙基-4-苯胺基哌啶的制備方法。
背景技術(shù)：
N-苯乙基-4-苯胺基哌啶(I)是制備阿片類鎮(zhèn)痛藥芬太尼的關(guān)鍵中間體，也可用于抗真菌藥物N-芐基-N-[l-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙基硫代酰胺類的合成。現(xiàn)有制備方法以N-苯乙基-4-哌啶酮(II)為原料，與苯胺(III)形成相應(yīng)的亞胺后再經(jīng)氫化鋰鋁、硼氫化鈉還原得到目標(biāo)產(chǎn)物I (US20100016365 ；Bioorg. Med. Chem.， 2009,17(14) :5044-5053 ；Chem.Pharm. Bulletin,1985, 33(5) :1826-1835)；或由N-苯乙基-4-哌啶酮(II)和苯胺(III)經(jīng)三乙酰氧基硼氫化鈉還原胺化得 1，收率 62%-88% (US20100016365, US 20060100438) ；4-哌啶酮與 2-溴乙基苯和苯胺經(jīng)鋅粉還原的 I (W0 2009116084 ；IN 2004DE02554)。其中，N-苯乙基-4-哌啶酮可由β-苯乙胺和丙烯酸酯為原料，經(jīng)Miachel 加成，Dieckman 縮合，酸性水解得到(Przemysl Chemiczny, 1978,57(3) :131-134 ； W02009116084. 2009-03-09)。上述方法中，所用氫化鋰鋁和三乙酰氧基硼氫化鈉等試劑價格昂貴，反應(yīng)條件比較苛刻，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服上述方法的不足，提供一種經(jīng)濟、高效及實用的制備N-苯乙基-4-苯胺基哌啶的方法。本發(fā)明所要制備的N-苯乙基-4-苯胺基哌啶，其結(jié)構(gòu)如式I所示
權(quán)利要求
1. 一種制備如式I所示化合物N-苯乙基-4-苯胺基哌啶的方法，其主要步驟是在壓力釜中，催化劑作用下，由式II所示化合物N-苯乙基-4-哌啶酮與式III所示化合物苯胺在反應(yīng)介質(zhì)中，加熱催化氫化還原胺化，制得目標(biāo)物I ；
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其中，催化劑為RaneyNi、硼化鎳、 Pd-C (5% 或 10% Pd-C)。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其中，更優(yōu)選的催化劑為=RaneyNi。
4.如權(quán)利要求1 3所述的方法，其特征在于，其中，還原劑為氫氣。
5.如權(quán)利要求1 4所述的方法，其特征在于，其中，氫氣壓力為0.I-IMPa0
6.如權(quán)利要求1 5所述的方法，其特征在于，其中反應(yīng)溫度為50-100°C。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其中式II所示化合物與式III所示化合物的摩爾比為1 0. 5 10。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，式II所示化合物與式III所示化合物的更優(yōu)選的摩爾比為1 1. 1 2. 5。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其中所說的有機溶劑是甲醇、乙醇、丙醇、 異丙醇、甲苯、二甲苯、冰乙酸、1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜(DMSO)、環(huán)丁砜、溴化1- 丁基-3-甲基咪唑鹽([bmLn]Br)、1_ 丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽([bmLn]BF4)或1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽([bmLn]PF6)。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，其中所說的優(yōu)選的有機溶劑是乙醇、異丙醇和冰乙酸。
11.如權(quán)利要求9 10中任意一項所述的方法，其特征在于，其中所述有機溶劑的用量為IOmL 20mL/g ·Ν_苯乙基-4-哌啶酮，即每克N-苯乙基-4-哌啶酮(式II所示化合物)需用IOmL 20mL所述的有機溶劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備N-苯乙基-4-苯胺基哌啶的方法，其主要步驟是在催化劑存在條件下，由N-苯乙基-4-哌啶酮(其結(jié)構(gòu)如式II所示)與苯胺(其結(jié)構(gòu)如式III所示)在乙醇中，Raney Ni催化下，50-100℃氫化胺化，制得目標(biāo)物。本發(fā)明所述的制備N-苯乙基-4-苯胺基哌啶的方法，其具有原料廉價易得、副產(chǎn)物少，產(chǎn)物純度好，收率高，成本低等優(yōu)點。
文檔編號C07D211/58GK102249986SQ20111004831
公開日2011年11月23日 申請日期2011年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月28日
發(fā)明者劉連軍, 曾海峰, 柴傳柯, 殷昕, 聶海艷, 虞心紅, 諶志華, 鄧澤軍 申請人:華東理工大學(xué)