專利名稱：一種二甲胺基亞甲基取代葡萄糖碳苷異黃酮鹽酸鹽的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種二甲胺基亞甲基取代葡萄糖碳苷異黃酮鹽酸鹽的制備方法，屬醫(yī)藥化學技術領域。
背景技術：
葛根素是一種心腦血管疾病治療藥物，其化學名稱為7，4' - 二羥基-8_β -D-葡
萄糖基異黃酮。心腦血管疾病是危害人類生命與健康的常見病和多發(fā)病，是中老年人致死和致殘的主要疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全世界每年約有1500萬人死于心腦血管疾病，占總病死亡率的50%以上，嚴重威脅著人類的健康。到2015年，幾乎有2000萬人將死于心血管病，主要死于心臟病和中風。預計它們將繼續(xù)成為死亡的一個主要原因。心腦血管疾病流行病學數(shù)據(jù)顯示，心臟病和中風等心腦血管疾病是我國首位死亡原因。中國衛(wèi)生部2005年公布的資料顯示中國人口的總死亡率中心腦血管疾病死亡率高居首位，城市居民腦血管死亡率達21. 2%，心臟病死亡率17. 9% ；而農村居民腦血管死亡率也達21. 2%，心臟病死亡率11. 8%。葛根素發(fā)現(xiàn)于上世紀70年代，是從豆科植物野葛干燥根中提取的一種異黃酮類化合物。其化學名為7，4' -二羥基-8-β -D-葡萄糖基異黃酮。主要用于心腦血管疾病的治療。葛根素具有明顯的心腦血管藥理作用，于1994年成功上市投入臨床使用，廣泛用于心腦血管疾病的治療，具有療效確切和藥源豐富等特點。但葛根素水溶性差，口服生物利用度低，且在臨床使用中出現(xiàn)了嚴重的急性血管內溶血，并能導致死亡，這大大限制了葛根素的臨床應用。因此，迫切需要對其結構進行改造，制備其衍生物，以期找到理化性質和生物利用度優(yōu)于葛根素，活性與之相當或更佳，無不良反應或不良反應減小的心腦血管疾病方面的新化合物。我們針對葛根素水溶性差的缺點，通過在葛根素苯環(huán)上引入水溶性基團烷胺基烷基，設計合成了一系列衍生物，并對其水溶性及抗缺氧和擴血管活性進行了初步評價并申請了中國發(fā)明專利(CN02159418.XQ002))。結果表明，水溶性基團烷胺基烷基的引入大大利于水溶性增強，且多數(shù)化合物保留了抗缺氧和擴血管活性，個別化合物活性強于葛根素。二甲胺基亞甲基取代的葡萄糖碳苷異黃酮即為其中之一。其結構特征為在母體結構 4'位羥基鄰位通過與甲醛及二甲胺反應引入了二甲胺基亞甲基。但是專利CN02159418. X(2002)中涉及的合成方法，是將葛根素與甲醛和二甲胺在乙醇中回流5小時，經(jīng)大量硅膠 (80倍質量)進行柱層析分離純化得到非鹽酸形式的二甲胺基亞甲基取代葡萄糖碳苷異黃酮。該法僅適合于克級以下量的制備，在放大規(guī)模制備時分離困難，純化方法成本高。本發(fā)明的目的在于能夠提供一種能夠將二甲胺基亞甲基片段引入到葛根素藥物分子結構中并制備成鹽酸鹽的經(jīng)濟、可放大0公斤以上)的合成方法
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種二甲胺基亞甲基取代葡萄糖碳苷異黃酮鹽酸鹽的制備方法。二甲胺基亞甲基取代葡萄糖碳苷異黃酮為一種曼尼希堿，可通過曼尼希反應進行合成，常規(guī)的方法是用原料與二甲胺和甲醛反應，但存在缺陷專利CN02159418.XQ002)中涉及的合成方法，是將7，4' -二羥基_8_β-D-葡萄糖基異黃酮與甲醛和二甲胺在乙醇中回流5小時，經(jīng)大量硅膠(粗品質量的80倍)，并以二氯甲烷-甲醇組合溶劑為洗脫劑進行柱層析分離純化得到非鹽酸形式的二甲胺基亞甲基取代葡萄糖碳苷異黃酮。該法僅適合于克級以下量的制備，在放大規(guī)模制備時分離困難，純化方法成本高，污染嚴重。發(fā)明人經(jīng)過大量工作優(yōu)化選擇，發(fā)現(xiàn)以N，N，N' ,N'-四甲基二胺基甲烷二甲胺和甲醛進行反應，并將產(chǎn)物制備成鹽酸鹽然后經(jīng)脫色和重結晶，可實現(xiàn)2公斤級以上目標產(chǎn)物的制備和純化。具體的說，該方法包括以下步驟(1)在極性溶劑中，7，4' - 二羥基-8-β-D-葡萄糖基異黃酮與N，N，N' ,N'-四甲基二胺基甲烷反應，制備7，4' - 二羥基-3' - 二甲胺基甲基-8-C-i3-D葡萄糖基異黃酮粗產(chǎn)品；(2)7,4' - 二羥基-3'“ 酸反應，制備7，4' - 二羥基-3'-
.甲胺基甲基-S-C-β -D葡萄糖基異黃酮粗產(chǎn)品與鹽 甲胺基甲基-S-C-β -D葡萄糖基異黃酮鹽酸鹽粗產(chǎn)
P
m ；
.甲胺基甲基-8-C- β -D葡萄糖基異黃酮鹽酸鹽粗產(chǎn)品二羥基-3' - 二甲胺基甲基-8-C-i3-D葡萄糖基異黃(3)7,4' - 二羥基-3' -二經(jīng)硅膠脫色和重結晶，制備7，4'-酮鹽酸鹽純品。本發(fā)明制備方法中，可用的極性溶劑包括水、甲醇、乙醇、95%乙醇、丙醇、異丙醇、 丁醇、異丁醇、叔丁醇、戊醇、N, N-二甲基甲酰胺和N，N-二乙基甲酰胺，優(yōu)選乙醇；溶劑體積與7，4' - 二羥基-8-β-D-葡萄糖基異黃酮的質量比范圍為10-40，優(yōu)選25 ;7，4' -二羥基-8-β-D-葡萄糖基異黃酮與N，N，N' , N'-四甲基二胺基甲烷的摩爾配比范圍為 1 0.5-1 2，優(yōu)選1 1.5;反應溫度范圍為50°C-溶劑回流溫度，優(yōu)選溶劑回流溫度 (內溫78.5°C)；反應時間范圍為1-30小時，優(yōu)選10小時；脫色選用的硅膠范圍為青島海洋柱層析硅膠100-400目，優(yōu)選200-300目；脫色選用的溶劑選自水、甲醇和乙醇，優(yōu)選乙醇； 重結晶溶劑選自水、甲醇、乙醇和乙酸乙酯及其組合，優(yōu)選水-乙醇-乙酸乙酯組合。其技術效果是與專利CN02159418.XQ0(^)中涉及的二甲胺基亞甲基取代葡萄糖碳苷異黃酮合成方法相比，本方法制備成二甲胺基亞甲基取代葡萄糖碳苷異黃酮鹽酸鹽且具有原料廉價易得，操作簡單安全，成本低，無污染和易于放大進行工業(yè)化生產(chǎn)等特點。


附圖1為二二甲胺基亞甲基取代葡萄I套碳苷異I酸鹽的合成路線；
附圖2為二二甲胺基亞甲基取代葡萄I套碳苷異I酸鹽的碳原子編號；
附圖3為二二甲胺基亞甲基取代葡萄I套碳苷異I酸鹽的質譜附圖4為二二甲胺基亞甲基取代葡萄I套碳苷異I酸鹽的元素分析報告；
附圖5為二二甲胺基亞甲基取代葡萄I套碳苷異I酸鹽的核磁共振氫譜圖
附圖6為二甲胺基亞甲基取代葡萄糖碳苷異黃酮鹽酸鹽的核磁共振碳譜圖；附圖7為高校液相所用溶劑水的色譜圖；附圖8為二甲胺基亞甲基取代葡萄糖碳苷異黃酮鹽酸鹽的高效液相色譜圖。
具體實施例方式實施例1 為考察N，N，N' , N'-四甲基二胺基甲烷(縮甲胺)、溶劑及其用量對粗品純度的影響，特進行平行實驗如下將葛根素和相應量的溶劑置于圓底燒瓶中，油浴下加熱攪拌使溶劑達回流狀態(tài)，加入相應量的縮甲胺，持續(xù)回流1-30小時。減壓蒸除溶劑和多余的縮甲胺的黃色固體，稱重并用HPLC測定含量。詳細數(shù)據(jù)如表1所示。表1工藝探索條件及結果
權利要求
1. 一種二甲胺基亞甲基取代葡萄糖碳苷異黃酮鹽酸鹽(如下式所示)的制備方法，其特征在于包括以下步驟
2.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于(1)極性溶劑選自水、甲醇、乙醇、95%乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、戊醇、 N，N- 二甲基甲酰胺和N，N- 二乙基甲酰胺；(2)溶劑體積與7，4'- 二羥基-8-β-D-葡萄糖基異黃酮的質量比范圍為10-40 ；(3)7,4'- 二羥基-8-β-D-葡萄糖基異黃酮與N，N，N' ,N'-四甲基二胺基甲烷的摩爾配比范圍為1 0. 5-1 2 ；(4)反應溫度范圍為50°C-溶劑回流溫度；(5)反應時間范圍為1-30小時；(6)脫色選用的硅膠范圍為青島海洋柱層析硅膠100-400目；(7)脫色選用的溶劑選自水、甲醇和乙醇；(8)重結晶溶劑選自水、甲醇、乙醇和乙酸乙酯及其組合。
3.根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于(1)極性溶劑為乙醇；(2)溶劑體積與7，4'- 二羥基-8-β-D-葡萄糖基異黃酮的質量比為25;(3)7,4'- 二羥基-8-β-D-葡萄糖基異黃酮與N，N，N' ,N'-四甲基二胺基甲烷的摩爾配比為1 1. 5 ；(4)反應溫度為溶劑回流溫度(內溫78.5°C )；(5)反應時間為10小時；(6)脫色選用的硅膠為青島海洋柱層析硅膠200-300目；(7)脫色選用的溶劑為乙醇；(8)重結晶溶劑為水-乙醇-乙酸乙酯組合。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種二甲胺基亞甲基取代葡萄糖碳苷異黃酮鹽酸鹽的制備方法，屬醫(yī)藥化學技術領域。其目的是提供一種能夠將二甲胺基亞甲基片段引入到葡萄糖碳苷異黃酮分子結構中并制備成鹽酸鹽的方法。本方法具有原料廉價易得，操作簡單安全，成本低，無污染和易于放大進行工業(yè)化生產(chǎn)等特點。
文檔編號C07H1/00GK102584909SQ20111000532
公開日2012年7月18日 申請日期2011年1月5日 優(yōu)先權日2011年1月5日
發(fā)明者任建平, 劉靖, 卞廣興, 張首國, 彭濤, 李魯, 楊建云, 溫曉雪, 王升啟, 王林, 金義光, 韓玲, 顏海燕 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所