專利名稱：一種馱瑞塞爾合成方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，特別是涉及一種馱瑞塞爾合成方法。
背景技術：
馱瑞塞爾(Torisel)是一種主要用于治療進行性腎細胞癌，也是第一個治療腎癌 的靶向治療藥物，而且是唯一上市的特異性抑制mTOR激酶的藥物。mTOR激酶是用 于調節(jié)細胞增殖、生長和細胞存活的重要蛋白質。在體外研究中發(fā)現(xiàn)，馱瑞塞爾抑制 mTOR激酶后導致一定的血管生長因子如血管內皮生長因子的水平下降，進而阻止新生 血管的發(fā)展，結果導致癌細胞死亡。目前其是唯一能夠顯著延長腎癌患者生存期的藥 物。1994年由Jenmld，S.Skotnicki等首次報道了馱瑞塞爾的制備方法以及生物活性 (US5362718)，其合成路線如圖2所示。該方法通過用2，2-甲氧基丙烷保護的2，2-羥 甲基丙酸和2，4，6-三氯苯甲酰氯反應得到酸酐，再與雷帕霉素(Rapamycin)縮合，經 分離得到中間體A-1，最后脫保護基得到馱瑞塞爾，但是該方法的缺點是31和42位羥基 同時酯化的副產物與產物的分離困難，而總收率為20%。Shaw，Chia-Cheng等改進了 其合成路線，其合成路線如圖3所示。該方法是將雷帕霉素31，42位的羥基用三甲基氯 硅烷保護，然后選擇性脫42位的保護基而得到中間體B-1，再與上述的酸酐縮合得到中 間體B-2，最后脫保護基得到馱瑞塞爾(W00123395)。雖然該方法能夠將總收率提高到 47%,但缺點是反應步驟多，并且操作過程繁瑣。Warren，Chew等在Shaw，Chia-Cheng 等合成路線的基礎上改用苯硼酸保護2，2-羥甲基丙酸，最后用2-甲基-2，4-戊二醇脫 保護基得到馱瑞塞爾(US2005033046)，其合成路線如圖4所示。隨后，Gu，jianxin等 利用酶催化的雷帕霉素42位羥基與烷基保護的2，2-羥甲基丙酸烯酯反應，再脫保護基 得到馱瑞塞爾(US2005234086)，其合成路線如圖5所示，雖然該方法的收率高，但是生 產成本也高。綜上所述，已有文獻提供的馱瑞塞爾合成方法存在收率低、反應步驟多、 操作過程繁瑣以及生產成本高等缺點。

發(fā)明內容
為了解決上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種操作過程相對簡單、成本較低 且收率較高的馱瑞塞爾合成方法。為了達到上述目的，本發(fā)明提供的馱瑞塞爾合成方法包括按順序進行的下列步 驟1)以2，2-羥甲基丙酸和不同取代基的硼酸作為原料，將上述原料溶于四氫呋 喃中，在室溫下進行反應，然后加入甲苯加熱回流，再加入環(huán)己烷而得到中間體II:
其中R表示氫原子、一個至六個碳原子的烷基、一個至六個碳原子環(huán)烷基或取 代的環(huán)烷基、一個至六個碳原子的烯基、一個至六個碳原子的炔基、芐基以及取代的芐 基、七至二十個碳原子的芳香環(huán)以及取代的芳香環(huán)、四至二十個碳原子芳香雜環(huán)以及取 代的芳香雜環(huán)；2)將上述中間體II溶于有機溶劑中，然后依次加入堿和2，4，6-三氯苯甲酰 氯，在氮氣保護和-20 40°C的溫度下反應4-8小時，然后將反應液冷卻至-10°C，加入 雷帕霉素和縛酸劑，自然升溫，室溫下反應過夜，用硅膠柱層析分離而得到中間體III:其中R與中間體II中的R結構相同；3)將上述中間體III溶于有機溶劑中，然后加入二醇，在-20 20°C的溫度下反 應8 14小時，脫溶，用硅膠柱層析進行分離而得到馱瑞塞爾。所述的步驟1)中不同取代基的硼酸選自乙基硼酸、丙基硼酸、環(huán)己基硼酸和芐 基硼酸中的一種；2，2-羥甲基丙酸和不同取代基的硼酸的摩爾比為1 1。所述的步驟2)中雷帕霉素、中間體II和2，4，6-三氯苯甲酰氯的摩爾比為 1 1 1.5 1 1.4;有機溶劑選自甲苯、苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁醚、四氫呋 喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷和乙酸乙酯中的一種；堿選自三 乙胺、N，N-二異丙基乙胺和N，N-二甲基苯胺中的一種；縛酸劑選自吡啶、DMAP、 4-吡咯烷基吡啶和N-甲基咪唑中的一種。所述步驟3)中的二醇選自1，2_，1，3_，1，4_，1，5_ 二醇以及各種C1-C6烷 基取代的二醇中的一種；中間體III與二醇的摩爾比為1 1 10;有機溶劑選自甲苯、 苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁醚、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二 氯乙烷、乙酸乙酯和丙酮中的一種。本發(fā)明提供的馱瑞塞爾合成方法是通過兩步反應而制成馱瑞塞爾，總收率為 54.8%,較首次報道的合成方法中20%的總收率有了較大提高。另外，合成步驟比
5W00123395和US2005033046中公開的步驟少，并且成本低于目前已報道文獻方法的成本。


圖1為本發(fā)明提供的馱瑞塞爾合成方法合成路線圖。圖2為US5362718中公開的馱瑞塞爾合成方法合成路線圖。圖3為W00123395中公開的馱瑞塞爾合成方法合成路線圖。圖4為US2005033046中公開的馱瑞塞爾合成方法合成路線圖。圖5為US2005234086中公開的馱瑞塞爾合成方法合成路線圖。
具體實施例方式下面將通過實施例對本發(fā)明作進一步描述，這些描述不是對本發(fā)明內容的進一 步的限定。本領域的技術人員應理解，對本發(fā)明的技術特征所做的等同替換或相應的改 進，仍屬于本發(fā)明的保護范圍之內。實施例1 1)在250mL的單口瓶中分別加入2，2_ 二羥甲基丙酸(13.36g，0.098mol)，乙 基硼酸(7.40g，0.098mol)和50mL四氫呋喃，將反應液在室溫下攪拌3小時，然后加入 80mL甲苯，加熱回流1小時。將反應液冷卻至室溫，加入80mL環(huán)己烷至有固體析出， 再加熱至回流，自然冷卻結晶。過濾，在70-75°C下真空干燥至恒重，得到11.97g中間 體11-1，收率為71.0%。
權利要求
1. 一種馱瑞塞爾合成方法，其特征在于所述的馱瑞塞爾合成方法包括按順序進行 的下列步驟1)以2，2-羥甲基丙酸和不同取代基的硼酸作為原料，將上述原料溶于四氫呋喃 中，在室溫下進行反應，然后加入甲苯加熱回流，再加入環(huán)己烷而得到中間體II:
2.根據(jù)權利要求1所述的馱瑞塞爾合成方法，其特征在于所述的步驟1)中不同取 代基的硼酸選自乙基硼酸、丙基硼酸、環(huán)己基硼酸和芐基硼酸中的一種；2，2-羥甲基 丙酸和不同取代基的硼酸的摩爾比為1 1。
3.根據(jù)權利要求1所述的馱瑞塞爾合成方法，其特征在于所述的步驟2)中雷帕霉 素、中間體II和2，4，6-三氯苯甲酰氯的摩爾比為1 1 1.5 1 1.4;有機溶劑 選自甲苯、苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁醚、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化 碳、1，2-二氯乙烷和乙酸乙酯中的一種；堿選自三乙胺、N，N-二異丙基乙胺和N， N-二甲基苯胺中的一種；縛酸劑選自吡啶、DMAP、4-吡咯烷基吡啶和N-甲基咪唑中 的一種。
4.根據(jù)權利要求1所述的馱瑞塞爾合成方法，其特征在于所述步驟3)中的二醇 選自1，2_，1，3_，1，4_，1，5-二醇以及各種C1-C6烷基取代的二醇中的一種；中間 體III與二醇的摩爾比為1 1 10;有機溶劑選自甲苯、苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁 醚、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯和丙酮中的一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種馱瑞塞爾合成方法。該合成方法是首先將2，2-羥甲基丙酸用不同取代基的硼酸保護得到中間體II，然后與?；噭?，4，6-三氯苯甲酰氯反應，再與雷帕霉素縮合，最后用二醇脫保護得到馱瑞塞爾。本發(fā)明提供的馱瑞塞爾合成方法是通過兩步反應而制成馱瑞塞爾，總收率為54.8％，較首次報道的合成方法中20％的總收率有了較大提高。另外，合成步驟比WO0123395和US2005033046中公開的步驟少，并且成本低于目前已報道文獻方法的成本。
文檔編號C07D498/18GK102020661SQ20111000289
公開日2011年4月20日 申請日期2011年1月7日 優(yōu)先權日2011年1月7日
發(fā)明者馮家錦, 唐龍, 孫志存, 宋洪海, 李崢, 李錦周, 陳偉 申請人:天津市煒杰科技有限公司